黄酮类化合物的药动学和药理作用研究进展

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黄酮类化合物的药动学和药理作用研究进展

方一杰1，徐岩成2，安毛毛3，王芳1，姜远英2*

(1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院药理学教研室，沈阳 110016；2.第二军医大学药学院新药研究中心，上海 200433；3.同济大学医学院生理学教研室，上海 200092)

[摘要]黄酮类化合物是一类多酚化合物，是植物在长期自然选择过程中产生的次级代谢产物，广泛存在于植物的各个部位。由于黄酮类化合物特殊的化学结构，使其具有多种生理活性，如抗氧化、调脂等作用，研发该类药物对防治疾病、维护健康有积极意义。本文从黄酮类化合物的化学结构、药动学特点、药理作用及机制等方面对其研究进展进行综述，为黄酮类化合物的进一步开发利用提供参考。

[关键词]黄酮类化合物；化学结构；药代动力学；药理作用；综述

[中图分类号]R285[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150102

作者简介方一杰(女)，硕士生.

[收稿日期]2014-09-10

Research advances in pharmacokinetics and pharmacological effects of flavonoids

FANG YiJie1,XU YanCheng2,AN MaoMao3,WANG Fang1,JIANG YuanYing2*(1.Department of Pharmacology,School of Life Science and Biotechnology,Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016,China;2.Center of New Drug Research and Development,School of Pharmacy,Second Military Medical University，Shanghai 200433,China;3.Department of Physiology,School of Medicine,Tongji University,Shanghai 200092,China)

ABSTRACT[]Flavonoids, which are polyphenol compounds, are secondary metabolites of plants, generated in the long process of evolution, and are widely distributed in all parts of plants. Due to the special chemical structures of the compounds, they have various biological effects, e.g. effective in anti-oxidation, regulating lipid level,etc. Therefore, they are of positive significance to the promotion of human health. This paper made a comprehensive review on the chemical structure, pharmacokinetic features and pharmacological effects and possible mechanism involved, so as to provide theoretical evidences for further research and development of flavonoids.

[KEY WORDS]flavonoids; chemical structure; pharmacokinetics; pharmacological action; review

[Pharm Care Res，2015，15(1): 6-9]

E-mail: fyj1006@126.com

*通信作者(Corresponding author)：姜远英，E-mail:13761571578@163.com

黄酮类化合物(flavonoids)是一类多酚化合物，主要存在于芸香科、唇形科、豆科、伞形科、银杏科和菊科植物中。近年研究发现，该类化合物具有抗氧化、调节血脂等多种生理活性。本文对黄酮类化合物的药动学及药理作用研究进展进行综述。

1黄酮类化合物的结构特征

图1　黄酮类化合物的化学结构分类 Figure 1　The chemical structure classification of flavonoids

黄酮类化合物又称生物类黄酮(bioflavonoids), 是由两个具有酚羟基的芳香环通过中央三碳链相互作用连接而成的一系列化合物[1](见图1)，其基本母核为苯并吡喃酮(C6-C3-C6)。自然界中的黄酮类化合物大多数以其糖苷形式存在，如葡萄糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、芸香糖苷等；黄酮醇是最重要的一类，它广泛分布于双子叶植物中。

2黄酮类化合物的药动学

2.1生物利用度虽然黄酮类化合物有很高的药用价值，但其生物利用度不高。因此，提高生物利用度对于黄酮类化合物发挥作用尤为重要。黄酮类化合物的生物利用度因种类及分子量的不同而不同，当黄酮类化合物的结构比较复杂或分子量较大时，生物利用度可能会更低[2]。多聚原花青素分子量较大，几乎不被人体吸收，相反，二聚体苹果原花青素可被消化道吸收，并且血浆中也存在游离的苹果原花青素。

黄酮类化合物的生物利用度还取决于分子中糖的类型，该类化合物的糖苷主要是3′或7′-O-葡萄糖苷。研究表明，槲皮苷的吸收几乎是其相应苷元的两倍[3]。槲皮苷的高生物利用度也许与小肠中去糖基化过程或载体转运有关[4]。已有研究表明，在线虫体内，槲皮素-3-O-葡萄糖苷比槲皮素的吸收更好，并且槲皮素易化扩散的吸收机制比被动扩散更为重要。但在人的胃肠道内，槲皮苷也存在跨膜转运吸收的形式[5]。

2．2代谢对于大部分黄酮类化合物而言，肝脏和消化道是其代谢的主要场所。大多数黄酮类化合物及其衍生物通常在小肠和肝脏发生硫酸化、甲基化和糖基化反应，在血浆和肝脏中形成结合代谢物。黄酮类化合物在小肠、肝脏、结肠中发生结合反应后，全部变为其O-葡萄糖苷酸、硫酸酯、O-甲酯，这是黄酮类化合物在肝脏中最典型的代谢方式[2]。槲皮素及其不同的苷在大鼠和人的血浆及尿中，除少数以原型存在外，其他均以葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物的形式存在。其主要结合产物有3′-O-甲基槲皮黄酮、槲皮黄酮-3-O-葡萄糖苷酸、槲皮黄酮-3′-O-硫酸盐。大鼠胆汁和尿液中黄芩素代谢物浓度远高于原型药物[6]。黄芩素在肝脏中的代谢产物主要有黄芩素6-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、6-O-甲基-黄芩素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷等7种。有研究发现，健康志愿者服用黄芩提取物后，尿液中未能检测到原型药物黄芩素，但能检测到黄芩素6-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、黄芩素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、黄芩素7-O-硫酸化物[7]。在肝脏中被代谢后，黄酮类化合物的结合型——葡萄糖苷酸和硫酸盐衍生物可以促进黄酮类化合物在尿液和胆汁中的排泄。黄酮类葡萄糖苷酸重新进入肝肠循环，被肠道的微生物菌群水解为苷元，苷元进而被分解成小分子化合物被人体吸收。

3黄酮类化合物的药理作用

3.1黄酮类化合物的调脂作用黄酮类化合物通过影响脂质吸收、合成、代谢等途径来发挥其调脂作用。最新临床研究表明，富含黄酮类化合物的葡萄和草莓可以通过抑制血小板聚集，降低低密度脂蛋白(LDL)的氧化，减少氧化应激反应和炎症反应，起到心血管保护作用[8]。多项动物实验表明，黄酮类化合物可以降低正常及糖尿病动物血清三酰甘油、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量。已有研究表明，大豆异黄酮能显著降低血清总胆固醇及LDL水平，并且LDL的降低程度在高脂模型中更明显。棉花皮苷可以显著降低肝脏中总胆固醇含量，使人体肝癌细胞HepG2的LDL受体蛋白表达呈时间和剂量依赖增长。免疫印迹实验分析显示，棉花皮苷通过激活细胞外信号调节激酶信号通路后上调LDL受体的表达，促进脂质代谢，进而起到降血脂的作用。柿子黄酮可通过上调固醇调节元件结合蛋白(SREBP)基因和胆固醇 7α羟化酶(CYP 7A1)基因的表达，下调脂蛋白受体的表达来促进胆汁酸的排泄[9]。莲属科植物叶子中富含黄酮类化合物(NLF)，已有研究表明，它可以高度抑制猪的胰脂肪酶、α-淀粉酶及α-葡萄糖苷酶的活性[IC50分别为(0.38±0.022)、(2.20±0.18)、(1.86±0.018) mg/ml]。最新的体内实验研究表明，NLF可以显著降低总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、丙二醛水平，并且可以升高HDL-C水平，进而发挥其调脂作用。另外，NLF还可以减轻由于高脂饮食引起的肝脏脂质堆积[10]。绿茶中的儿茶素有抗动脉粥样硬化和抗高胆固醇血症的作用。柑桔素通过降低肝脏极低密度脂蛋白的合成和分泌起到降脂作用。给予胰岛素抵抗的LDL受体缺失小鼠柑桔素，可以有效治疗其血脂异常。在人体Caco2细胞体外实验中，给予槲皮素也可抑制载脂蛋白B(ApoB)的分泌，在HepG2细胞的体外实验中，给予另一种黄酮类化合物红橘素，也可产生降脂作用[11]。

3.2抗氧化和清除自由基作用黄酮类化合物结构中的2,3双键和4位羰基以及3或5位羟基对其抗氧化作用有重要贡献。黄芩中已知的黄酮类成分大多具有酚羟基结构，因此是较好的抗氧化剂。从中药黄芩中提取出的黄芩苷有清除各种自由基的功能。多项研究发现，黄酮类化合物 B环的邻二酚羟基可促进其抗氧化活性。有B环邻二酚羟基的黄酮类化合物有进一步形成更稳定的分子内氢键的可能，从而使新形成的自由基中间体更为稳定，进而阻止反应的进一步发展[12]。

3.3抗菌作用黄芩苷在体外有良好的抗白念珠菌作用，经8 μg/ml黄芩素处理的白念珠菌细胞超微结构有所改变，核异常，染色质固缩，向核四周凝集，细胞质中有空泡产生，另外分裂细胞多处于两细胞粘连状态[13]。近期研究表明，黄芩素与氟康唑合用能够协同抑制白念珠菌生物被膜的形成，进而起到抗白念珠菌的作用[14]。甘草中黄酮类化合物中抗菌成分较多，其黄酮单体化合物查儿酮A、查儿酮B、光果烯、光果定等对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、白念珠菌等均有抑制作用，还对毛霉、黑曲霉有抑制作用[15，16]。

3.4抗肿瘤作用黄酮类化合物及其类似物可以用于治疗乳腺癌[17]、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等。黄酮类化合物可以作为抗氧化剂和雌激素；调节与致癌作用相关的CYP1和ABC蛋白家族；诱导细胞凋亡，抑制细胞周期，并且调节其他与癌症发展过程相关的信号通路。黄酮类化合物可损坏HepG2细胞线粒体的功能，对细胞代谢产生影响，进而产生抗细胞增殖作用[18]。

3.5对中枢神经系统的作用黄酮类化合物对神经系统具有保护作用。它可以有效抑制兴奋性神经递质谷氨酸的释放，并且抑制效应随浓度增加而增加。黄酮类化合物可作为钙离子通道拮抗剂，抑制KCl、去甲肾上腺素、5-羟色胺等引起的钙离子增高，从而对神经系统起到保护作用。苦参中黄酮类化合物可促进血红素加氧酶-1(HO-1)的表达，对谷氨酸所致神经毒性产生保护作用。β-分泌酶与阿尔茨海默病的起因密切相关，抑制β-分泌酶活性可能有效治疗阿尔茨海默病，苦参中的薰衣草基黄烷酮化合物有较强的抑制β-分泌酶活性的作用[19]。许多研究把黄酮类化合物与GABAA受体苯二氮结合位点及其体内药理作用联系起来，二者具有高亲和性,在小鼠体内能够抑制电刺激引起的癫发生[20]。已证明GABA-T是神经激活药物的一个新靶点。在众多黄酮类化合物中，黄芩素是GABA-T最有效的抑制剂，它的IC50值约为12.8 μmol/L，比4-羟基苯甲醛的IC50值更低。所以，黄酮类化合物对GABA-T的抑制作用对中枢神经系统的保护至关重要[21]。黄酮类化合物有潜在的抗抑郁作用。槲皮黄酮可抑制单胺氧化酶A的活性，这是其抗抑郁作用的主要机制之一。在小鼠强迫游泳实验中，与对照组相比，黄酮类化合物槲皮黄酮3-O-木糖苷(12 mg/kg)、芦丁(4.4 mg/kg)、槲皮素(1.4 mg/g)和橘皮苷(0.7 mg/g)，均可显著降低小鼠在水中的不动时间，显著诱导抗抑郁作用，且口服给药相对安全[22]。

4含有黄酮类化合物的药物

有药用价值的黄酮类化合物很多，如银杏叶制成的舒血宁片含有黄酮类和双黄酮类，用于冠心病、心绞痛的治疗。乙氧黄酮片又名心脉舒通或立可定，化学名为黄酮-7-氧醋酸乙酯，为冠脉扩张剂，能选择性地扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，但不增加心肌耗氧量，可用于缓解心绞痛症状,降低血胆固醇。曲克芦丁片又名维脑路通，用于脑血管疾病效果良好，它能抑制血小板的聚集，可防止血栓形成，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿。

心达康片的主要成分为醋柳总黄酮，在缓解心绞痛、改善心功能、对缺血性心脏病心电图的恢复和临床症状改善等方面疗效确切而显著，并且病人服药期间未发现副作用，证明其临床使用是较为安全的。醋柳总黄酮还有降低胆固醇的效果，对肝、肾功能无损害。临床研究表明, 心达康片治疗冠心病、心绞痛消失率可达81.4%, 单纯缓解率15.7%, 总有效率达 97.1%, 心功能改善率达86.9%, 缺血性心脏病心电图改善总有效率71.8%。经四川省华西医科大学附属医院等9家医院及包括北京、上海在内的全国各地20 多家医院的心内科近5000例病例临床验证,心达康片治疗缺血性心肌病疗效显著,是很有前途的新药[23]。

5结语

黄酮类化合物广泛的药理作用使其倍受瞩目，尤其是其抗氧化作用和降脂作用，对多种疾病有预防及治疗作用。近年来的研究结果一致认为，黄酮类化合物使用相对安全，可作为纯天然保健食品资源，但黄酮类化合物的作用机制还有待进一步研究。

【参考文献】

[1]Ravishankar D,Rajora A K,Greco F,etal. Flavonoids as prospective compounds for anti-cancer therapy[J].Int J Biochem Cell Biol,2013,45(12):2821-2831.

[2]Thilakarathna S H,Rupasinghe H P.Flavonoid bioavailability and attempts for bioavailability enhancement[J].Nutrients, 2013, 5(9):3367-3387.

[3]Russo M,Spagnuolo C,Tedesco I,etal. The flavonoid quercetin in disease prevention and therapy: facts and fancies[J]. Biochem Pharmacol, 2012, 83(1):6-15.

[4]Boots A W,Haenen G R M M,Bast A. Health effects of quercetin: from antioxidant to nutraceutical[J].Eur J Pharmacol,2008,585(2-3):325-337.

[6]柳文嫒，徐维露，李萍，等．LC-MS/MS法研究黄芩素及其主要代谢物在大鼠体内的组织分布与排泄[J]．中国药科大学学报,2009,40(4):348-352.

Liu WenYuan, Xu WeiLu, Li Ping,etal.Tissue distribution and excretion of baicalein and its main metabolites in rats by LC-MS/MS[J].J China Pharm Univ,2009,40(4):348-352.In Chinese with English abstract.

[7]王文玉，戴建业，孙淑军，等.黄芩素药代动力学研究进展[J]. 世界科学技术:中医药现代化,2011,13(6):1018-1021.

Wang WenYu，Dai JianYe，Sun ShuJun，etal.Research progress in pharmacokinetics of baicalein[J].World Sci Techn/Mod Tradit Chin Med Mater Med,2011,13(6):1018-1021.In Chinese with English abstract.

[8]Wightman J D,Heuberger R A.Effect of grape and other berries on cardiovascular health[J].J Sci Food Agric,2014:1-14.

[9]马洁桃,张岭,王茵. 黄酮类化合物的降脂活性及其作用机制的研究进展[J].中国预防医学杂志,2011,12(4):370-372.

Ma JieTao,Zhang Ling,Wang Yin. Research advances in lipid-lowing effect and mechanism of flavonoids[J].Chin Prev Med,2011,12(4):370-372.In Chinese.

[10]Liu Song,Li Dong,Huang Bo,etal.Inhibition of pancreatic lipase, α-glucosidase, α-amylase, and hypolipidemic effects of the total flavonoids fromNelumbonuciferaleaves[J]. J Ethnopharmacol,2013,149(1):263-269.

[11]Yao ZeMin,Zhang Li,Ji Guang. Efficacy of polyphenolic ingredients of Chinese herbs in treating dyslipidemia of metabolic syndromes[J].J Integr Med, 2014, 12(3): 135-146.

[12]胡春. 黄酮化合物的抗氧化性质[J].中国油脂，1996,21(4):18-21.

Hu Chun. Antioxidative property of flavonoids[J].China Oil,1996,21(4):18-21.In Chinese.

[13]黄杉.黄芩素抗白念珠菌的作用机制研究[D]. 上海: 第二军医大学，2009.

Huang Shan. Study on the mechanism of baicalein againstCandidaalbicans[D]. Shanghai:Second Military Medical University，2009.In Chinese.

[14]赵柳娅，蒋京辰，姚响文，等. 黄芩素与氟康唑协同抗白念珠菌生物被膜作用研究[J].中国真菌学杂志，2014,9(2):70-74.

Zhao LiuYa, Jiang JingChen, Yao XiangWen,etal. Synergistic effect of baicalein in combination with fluconazole onCandidaalbicansbiofilm[J]. Chin J Mycol,2014,9(2):70-74.In Chinese with English abstract.

[15]赵虹，蒋江涛，郑秋生.甘草查尔酮A药理作用研究进展[J].中国中药杂志,2013,38(22):3814-3818.

Zhao Hong, Jiang JiangTao, Zheng QiuSheng. Research advances in the pharmacological effects of licochalcone A[J]. China J Chin Mater Med,2013,38(22):3814-3818.In Chinese with English abstract.

[16]吴金梅，李文华，张雨，等. 甘草总黄酮对金黄色葡萄球菌的作用研究[J]. 中国农学通报，2012,28(29)：54-57.

Wu JinMei, Li WenHua, Zhang Yu,etal.The study of glycyrrhiza flavonoid onStaphylococcusaureus[J].Chin Agric Sci Bull,2012,28(29)：54-57.In Chinese with English abstract.

[17]Martinez-Perez C, Ward C, Cook G,etal. Novel flavonoids as anti-cancer agents: mechanisms of action and promise for their potential application in breast cancer[J]. Biochem Soc Trans,2014,42(4):1017-1023.

[18]Huang JingFei,Lü ChaoJun,Hu MeiYing,etal. The mitochondria-mediate apoptosis of lepidopteran cells induced by azadirachtin[J]. PLoS One, 2013,8(3):e58499.

[19]杨颖杰，傅钰，顾美芳，等. 苦参中黄酮类化合物的药理作用[J].吉林医药学院学报，2013,34(3)：222-224.

Yang YingJie,Fu Yu,Gu MeiFang,etal. Pharmacological effect of flavonoids inSophoraflavescens[J].J Jilin Med Coll,2013,34(3):222-224.In Chinese with English abstract.

[20]李晨睿，牛银波，潘亚磊,等.黄芩药动学研究进展[J].中国药理学通报，2013,29(8):1048-1053.

Li ChenRui, Niu YinBo, Pan YaLei,etal. Research progress in pharmacokinetics ofRadixScutellariae[J].Chin Pharmacol Bull,2013,29(8):1048-1053.In Chinese with English abstract.

[21]Tao Y H,Jiang D Y,Xu H B,etal.Inhibitory effect ofErigeronbreviscapusextract and its flavonoid components on GABA shunt enzymes[J]. Phytomedicine, 2008,15(1-2):92-97.

[22]Herrera-Ruiz M, Zamilpa A,González-Cortazar M,etal. Antidepressant effect and pharmacological evaluation of standardized extract of flavonoids fromByrsonimacrassifolia[J].Phytomedicine,2011,18(14):1255-1261.

[23]陈和生. 醋柳黄酮临床研究进展[J].华西药学杂志,1999,14(4):256-257.

Chen HeSheng. Clinical research progress in flavonoids from hippophae rhamnoides[J]. West China J Pharm Sci,1999,14(4):256-257.In Chinese.

[修回日期]2015-01-29

[本文编辑]阳凌燕

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