中医药治疗冠心病心律失常患者随访期间终点事件发生情况的队列研究 ※

中医药治疗冠心病心律失常患者随访期间终点事件发生情况的队列研究※

郑文光戴国华△韩芬赵晨

(山东中医药大学2012级硕士研究生，山东济南250014)

【摘要】目的随访中医药治疗冠心病心律失常出院患者的终点事件发生情况，分析其与中医药治疗的相关性。方法采用队列研究设计，选择山东中医药大学附属医院2008-01-01—2013-12-31收治的冠心病心律失常患者，定义应用口服中成药或中药汤剂≥28 d为暴露组，电话随访出院后口服中成药及中药汤剂应用情况和终点事件发生情况，并采用多因素Logistic回归分析中医药治疗与终点事件的相关性。结果研究纳入386例冠心病心律失常患者，完成随访313例，失访率18.91%。暴露组194例，非暴露组119例。发生终点事件依次为心血管病再入院123例、急性心力衰竭36例、脑卒中31例、全因死亡16例、心肌梗死13例等；随访时间≥6个月阶段显示应用中医药能减少心血管病再入院、急性心力衰竭及脑卒中的风险。心血管病再入院、脑卒中事件的发生与中医药治疗强度构成相关。结论冠心病心律失常患者出院后终点事件主要为全因死亡、心血管病再入院、急性心力衰竭、脑卒中等，长期应用中医药可减少随访期间心血管病再入院、脑卒中事件的发生。

【关键词】冠心病；心律失常，心性；中药治疗；随访研究

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2015.05.009

【中图分类号】R289.61；R541.4

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2015)05-0669-05

通讯作者：△山东中医药大学附属医院心内科，山东济南250011

作者简介：郑文光(1988—)，男，硕士研究生在读，学士。研究方向：心系疾病的临床和循证医学研究。

Abstract【】ObjectiveTo follow up the happenings of outcome event of traditional Chinese medicine (TCM) on discharged coronary heart disease patients with arrhythmia，and to analyze the correlation between TCM and outcome event.MethodsUsing cohort study design，coronary heart disease patients with arrhythmia admitted to Shandong traditional Chinese medicine university from January 1,2008 to December 31, 2013 were selected.Patients who received oral Chinese patent medicines or Chinese decoction over 28 days were defined as exposed group.The situation of medications and the happenings of outcome event were followed up by telephone，and the correlation between TCM and outcome event was analyzed by multiple logistic regression analysis.Results386 coronary heart disease patients with arrhythmia were involved，313 of them completed the follow-up，and complete lost rate was 18.91%.There were 194 patients in the exposed group，and 119 patients in non-exposed group.The outcome events were，in order，cardiovascular disease readmission (123 cases)，acute heart failure (36 cases)，stroke (31 cases)，all-cause mortality(16 cases),myocardial infarction (13 cases) and so on. The stage of follow-up time over 6 months showed that the application of TCM could reduce the risk of cardiovascular disease readmission，acute heart failure and stroke.There was correlation between the happenings of cardiovascular disease readmission and stroke and the treatment intensity of TCM.ConclusionThe mainly cause of outcome events of discharged coronary heart disease patients with arrhythmia were all-cause mortality，cardiovascular disease readmission，acute heart failure，stroke and so on.Long-term treatment of TCM can reduce the happening of cardiovascular disease readmission and stroke during follow-up period.

收稿日期：(2014-06-25)

※项目来源：2013年度国家中医药管理局重点学科专项课题

Cohort study of outcome event of traditional Chinese medicine on coronary heart disease patients with arrhythmia during follow-upZHENGWenguang*，DAIGuohua，HANFen，etal.*PostgraduateofShandongTraditionalChineseMedicineUniversity，Classof2012，Shandong，Jinan250014

【Key words】Coronary heart disease;Arrhythmia,cardiac;Chinese medicine; Follow-up study

冠心病心律失常是临床常见病、多发病，也是冠心病猝死的重要因素，而抗心律失常西药长期使用具有严重致心律失常和增加总病死率的风险[1-2]。中医药治疗冠心病心律失常具有一定的优势，但其研究整体质量较低，多呈现小样本、设计欠合理、证据质量低下等特点。本研究选择山东中医药大学附属医院冠心病心律失常住院患者，随访出院后终点事件发生情况，分析其与中医药治疗的相关性，结果如下。

1资料与方法

1.1队列研究设计

1.1.1暴露定义冠心病心律失常患者随访期间中医药治疗以口服中成药或中药汤剂为主。定义应用口服中成药或中药汤剂≥28 d为暴露组，其中≥28 d且<3个月为低暴露组，≥3个月且<6个月为中暴露组，≥6个月为高暴露组。

1.1.2样本量估计查阅前期文献研究滋阴降火代表方药快律宁胶囊治疗冠心病心律失常有效率85%，常规对照用药盐酸普罗帕酮片的有效率为72%[3]。根据公式[4]估算样本量为320例。设失访率为20%，需纳入384例冠心病心律失常患者。

1.2纳入及排除标准选择山东中医药大学附属医院2008-01-01—2013-12-31冠心病心律失常住院患者，年龄45～75岁。排除合并有心肌炎、心肌病、心脏瓣膜病变及恶性肿瘤患者。

1.3病案调查与随访制作《中医医院冠心病心律失常患者队列研究调查表》(以下简称调查表)。通过山东中医药大学附属医院病案信息管理系统，检索符合纳入及排除标准的冠心病心律失常患者。电话随访患者出院后中医药治疗和终点事件发生情况，填写调查表。

1.4观察方法记录患者性别、年龄、冠心病心律失常类型、合并症及并发症等一般资料及应用的中成药、中药汤剂的种类及时间。记录出院后首次发生心血管病再入院、急性心力衰竭、脑卒中、心肌梗死、植入埋藏式心律转复除颤器(ICD)、心源性休克、心脏电复律、心律失常猝死、脑梗死、血运重建、全因死亡及其他终点事件[5]的时间、依据，分别从终点事件的发生率、时序性及重要性方面分析。

1.5统计学方法应用Epidata 3.02软件，建立冠心病心律失常患者队列研究数据库，录入数据，导出数据至Excel 2003及SPSS 18.0统计软件。多组计量资料比较采用方差分析，计数资料率的比较采用χ2检验，多因素Logistic回归分析终点事件发生与各因素相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1随访情况住院病案调查共纳入386例冠心病心律失常患者，完成随访313例，失访73例，失访率18.91%，因联系方式无效或不合作导致。男140例，女173例；平均随访年龄(62.35±8.65)岁，平均随访时间(14.86±10.64)个月；其中心房颤动135例，室上性心动过速42例，室性期前收缩132例，房性期前收缩58例，同时具有2种或3种心律失常者34例；合并有原发性高血压181例，2型糖尿病66例，血脂异常124例。

2.2中医药应用情况

2.2.1口服中成药及中药汤剂种类313例患者应用口服中成药总频次为289次，包括40种口服中成药；中药汤剂总频次112次，包括17种中药汤剂。主要口服中成药及中药汤剂应用情况见表1。

表1　主要口服中成药及中药汤剂应用情况

由表1可见，冠心病心律失常多属阴虚火旺、心神不宁，药物如参松养心胶囊、生脉散、炙甘草汤等主要组方思路均为滋阴降火、安神定悸。

2.2.2中医药应用暴露情况313例患者中207例应用过中医药治疗，其中应用时间≥28 d为暴露组194例，非暴露组119例。各暴露组及非暴露组在病例数、性别及年龄一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　各暴露组及非暴露组一般资料比较　例

2.3各暴露组及非暴露组终点事件发生情况比较

2.3.1各暴露组及非暴露组终点事件发生率比较见表3。

表3　各暴露组及非暴露组终点事件发生率比较　例(%)

由表3可见，各终点事件发生次数较多的依次为心血管病再入院、急性心力衰竭、脑卒中、全因死亡等。其中心血管病再入院及脑卒中事件发生率各暴露组与非暴露组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示应用中医药可降低患者心血管病再入院及脑卒中风险。

2.3.2暴露组及非暴露组终点事件时序性比较见表4。

表4　暴露组及非暴露组终点事件时序性比较　例(%)

由表4可见，两段时间内发生最多的终点事件均依次为心血管病再入院、急性心力衰竭及脑卒中。随访<6个月时暴露组各终点事件发生情况与非暴露组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；当随访时间≥6个月时暴露组心血管病再入院、急性心力衰竭及脑卒中事件发生情况与非暴露组比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示长期应用中医药治疗可改善患者远期终点事件的发生。

2.3.3终点事件重要性分析患者最关心、最想避免的首先是死亡事件，曾经国际著名的心律失常抑制试验(CAST)[6]在未论证与终点指标关联的情况下，采用替代指标评价，最终不得不因患者死亡率增加而叫停，故其后诸如心房颤动和心力衰竭的临床研究(AF-CHF)、心率控制与心脏电复律研究(RACE)等均将生存率作为首要指标。本次随访调查所得全因死亡患者16例，总死亡率5.11%，事件发生率居第4位，但其重要性不容忽视。此外，导致不良预后的心肌梗死也应受到关注。

2.4终点指标相关因素Logistic回归分析终点指标具有动态时序性、相对重要性等特征，评价的结果不能仅由总体发生率决定，否则将掩盖事件的发生规律，降低证据的价值。经综合分析得出，全因死亡、心血管病再入院、急性心力衰竭、脑卒中及心肌梗死是评价冠心病心律失常预后的重要终点指标，我们将进一步探讨其与中医药干预强度的关联。

各相关因素设为自变量X1(中药暴露强度从无、低、中、高分别为0、1、2、3)，X2(年龄<60岁、≥60且<70岁、≥70岁分别为0、1、2)，X3(性别女、男分别为0、1)，X4(心房颤动无、有分别为0、1)，X5(室上性心动过速无、有分别为0、1)，X6(室性期前收缩无、有分别为0、1)，X7(多发房性期前收缩无、有分别为0、1)，X8(原发性高血压无、有分别为0、1)，X9(2型糖尿病无、有分别为0、1)，X10(血脂异常无、有分别为0、1)；复合终点设为应变量y，包括心血管病再入院、急性心力衰竭、脑卒中、全因死亡、心肌梗死及其他终点事件(未发生为y=0，发生为y=1)。所有因素同时引入Logistic回归模型，结果见表5。

表5　终点指标相关因素Logistic回归分析

由表5可见，心血管病再入院的相关因素是中医药暴露强度(OR=0.731)，脑卒中的相关因素是中医药暴露强度(OR=0.544)，提示足强度的中医药治疗能减少心血管病再入院、脑卒中事件的发生。此外，患有高血压能增加患者死亡率(OR=8.537)，患有糖尿病能提高患者心肌梗死风险(OR=3.021)。

3讨论

冠心病心律失常已成为严重威胁人类健康的疾病之一，超过60%的冠心病患者均存在心律失常[7]。中医药治疗冠心病心律失常已积累了丰富的临床经验，日益受到研究者的关注。冠心病心律失常常反复发作，且中医药治疗不良反应较少，故适合长期服用。本课题随访313例冠心病心律失常患者，其中应用过中医药治疗者207例，应用时间≥28 d者194例，然而用药时间6个月以上者仅82例，不足1/3。表明中医药在临床治疗冠心病心律失常，尤其在长期预防和治疗中应用不足，重视不够。现阶段中医药治疗冠心病心律失常仍鲜有大规模临床试验的有力证据支持，致使一线医务工作者及患者对中医药治疗缺乏信心。因此，丰富高质量的循证医学证据依旧是中医药发展的迫切需求。

终点指标是临床试验主要评估指标的首位选择，如何构建中医药防治心律失常的终点指标是当务之急。终点评价是一个动态过程，必须结合疾病当前所处的病理阶段和事件发生情况分期评价。此外，以发生率来确定终点指标的重要性具有片面性，尽管可能部分专家在相关领域缺乏临床经验，现有文献对指标的选取也未能达成一致，但目前也仅能凭专家意见、文献调查等初步确定主要终点指标。经综合分析，本次随访确定了全因死亡、心血管病再入院、急性心力衰竭、脑卒中及心肌梗死是冠心病心律失常评价的终点指标。时序性分析和Logistic分析均提示足强度的中医药治疗能改善患者预后，特别是减少心血管病再入院和脑卒中的风险。

队列研究是观察疾病预后最主要的设计方法，严谨的队列研究可提供Ⅰa级证据。终点指标虽是有效性评价中最重要的组分，然而其发生率较低，需要经过长期随访方可获得。队列研究对此显示出优势，在长时间随访中不仅能获得终点事件发生情况，而且能全面记录患者用药，更贴近真实情况，Adabag AS等[8]即在一项队列研究中随访178例肥厚性心肌病患者，分析动态心电图(Holter)所示心律失常类型对猝死事件的预测价值，得到其阴性预测值高的结论。通过划分不同强度的暴露组分析其与终点事件

缺乏临床指导而长期沿用同一处方抗心律失常西药可能带来的不良事件风险使人担忧，因此副作用小的中医药将会成为评价长期用药治疗冠心病心律失常的热点，设计良好的队列研究应是首选方法。试验的实施质量是决定研究结果价值的关键，尽管本研究在实施过程中进行了严谨的终点事件确认，并采取了随访者培训等措施，但考虑受研究规模限制，期盼进一步进行前瞻性观察完善结论。

参考文献

[1]李晓芳.冠心病心律失常中医证候客观化的初步研究[D].广州：广州中医药大学，2006.

[2]朱明军，王永霞.心律失常的中西医结合治疗[J].中国中西医结合杂志，2011，31(3):428-432.

[3]姚晓东.快律宁治疗室性心律失常(阴虚火旺证)的临床研究[D].济南：山东中医药大学，2006.

[4]王杨，李卫，成小如，等.随机模拟法验证非劣效临床试验样本量计算公式[J].中国卫生统计，2008，25(1):26-28.

[5]邬新峰，赖世隆，梁伟雄.中医药临床疗效评价中结局指标的选择与应用[J].广州中医药大学学报，2002，19(4):251-255.

[6]Ruskin JN.The cardiac arrhythmia suppression trial (CAST)[J].N Engl J Med，1989，321(6):386-388.

[7]王增武，王馨，陈柯萍，等.部分医院住院患者心律失常类型调查[J].中华心律失常学杂志，2009，13(5):395-398.

[8]Adabag AS，Casey SA，Kuskowski MA，et al.Spectrum and prognostic significance of arrhythmias on ambulatory Holter electrocardiogram in hypertrophic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol，2005，45(5):697-704.

(本文编辑：石康)