BiPAP干预急性脑梗死合并OSAHS患者血浆中NO、氧自由基表达的变化及意义

BiPAP干预急性脑梗死合并OSAHS患者血浆中NO、氧自由基表达的变化及意义

宋学萍1于士龙2祝淑贞项薇孙盛同1潘速跃

(南方医科大学附属南方医院，广东广州510515)

摘要〔〕目的探讨经BiPAP临床干预后急性脑梗死合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者血浆中一氧化氮(NO)、氧自由基表达水平的变化及临床意义。方法前瞻性的收集神经内科自2012年10月至2014年10月收治住院病人214例，将所有患者分为对照组(CR组，头晕、头痛患者50例)、急性脑梗死未合并OSAHS组(CI组，50例)、急性脑梗死合并OSAHS未行BiPAP 临床干预组(CO组，58例)、急性脑梗死合并OSAHS并行BiPAP 临床干预组(CB组，56例)。CO、CB组患者按入院时OSAHS发病程度再分为三个亚组：轻度组、中度组、中度组。所有患者于入院后第1、3、5、7天测评美国国立卫生院神经功能缺血量表评分(NIHSS)，并采静脉血检测血清NO、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。对比各组间NIHSS评分及NO、SOD、MDA含量的差异，并评价其与预后的关系。结果CI、CO、CB组血清中NO含量入院后第1~3天进行性下降、并于第5天开始回升。第7天，CB组NO含量高于CO组，低于CI组。CI、CO、CB组患者入院后第1~3天血清中MDA含量进行性升高，于第5天开始下降。第5~7天，CB组MDA含量低于CO组，高于CI组。各组血清中SOD含量变化无明显规律。相同时间点同组中，重度组神经功能缺损程度明显重于轻、中度组。结论(1)急性脑梗死患者合并OSAHS的程度越高，血清NO、氧自由基含量变化越大，神经功能损伤程度越重，(2)BiPAP临床干预治疗可以改善急性脑梗死合并OSAHS患者血浆中NO、氧自由基含量的变化水平，但仍不及未合并OSAHS患者，(3)BiPAP临床干预治疗不能促进合并OSAHS急性脑梗死患者急性期神经功能的恢复。

关键词〔〕急性脑梗死；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征; 氧自由基

中图分类号〔〕R743.33〔文献标识码〕A〔

通讯作者：潘速跃(1965-)，男，博士生导师，主任医师，主要从事脑血管病研究。

1广州市白云区人民医院2吉林省肿瘤医院

第一作者：宋学萍(1978-)，女，副主任医师，主要从事脑血管病研究。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是脑卒中的独立危险因素〔1〕，增加脑梗死患者继发脑出血的风险〔2〕，合并OSAHS的脑梗死患者预后差、病残率高〔3〕，OSAHS对脑血管病的影响越来越受到人们的关注,尽早行气道正压通气将有助于降低患者的死亡率及改善预后〔4〕。 但很多OSAHS患者不能耐受持续正压通气(CPAP)治疗,药物治疗OSAHS的效果并不理想〔5〕。前期研究表明双向呼吸通道正压通气(BiPAP)辅助呼吸可以改善合并有OSAHS的急性脑梗死的预后、降低死亡率，但其具体的作用机制并不明确。本研究旨在探讨应用BiPAP干预合并OSAHS急性脑梗死患者血浆中一氧化氮(NO)、氧自由基表达的变化及其与预后的相关性。

1资料与方法

1.1研究对象收集广州市白云区人民医院、广州市白云区第一人民医院2012年10月至2014年10月收治的住院病人214例，其中男126例，平均年龄(63±4.83)岁；女88例，平均年龄(65±6.26岁)。纳入标准：除对照组外所有病例符合中华医学会第4届全国脑血管病会议制定的缺血性脑血管病诊断标准；经脑CT或磁共振成像(MRI)检查证实为缺血性脑卒中；所选病例为新发缺血性脑卒中患者或曾有卒中病史并未遗留后遗症；发病后24 h内入院；经睡眠多导图诊断为OSAHS。排除标准：入院后行溶栓治疗；严重心、肺、肝、肾等疾病; 合并急性心肌梗死和(或)重症肺炎、血压≥200/110 mmHg、昏迷、气管插管；入院后7 d内死亡或转院者。 按随机数字法将所有患者分为急性脑梗死合并OSAHS并行BiPAP 临床干预组(CB组，56例)、急性脑梗死合并OSAHS未行BiPAP 临床干预组(CO组，58例)、急性脑梗死未合并OSAHS组(CI组，50例)、对照组(CR组，50例)，其中CB与CO组按随机数字法分组；CB、CO组患者根据入院时OSAHS发病程度再分为三个亚组：轻度组〔睡眠呼吸紊乱指数(AHI)：540)。

评分，参与NIHSS评分者必须经过严格培训，并考试达优秀。

1.2仪器与设置应用双水平气道正压无创通气仪器(BiPAP,RESPIRONICS INC，型号：Harmony international)对入选CB组病例进行辅助呼吸干预治疗，在患者入睡后将通气机经鼻(面)罩与患者连接,无需建立人工气道，每晚最低持续干预6 h以上。选择S/T模式下设置参数，频率在14～18次/min，吸气压力由6~8 cmH2O开始渐增加至10~15 cmH2O,呼气压力4~6 cmH2O，氧浓度为40%左右，保持潮气量在8~10 ml/kg。

1.3检测项目除CR组外，所有患者于发病第1、3、5、7天行美国国立卫生院神经功能缺血量表(NIHSS)。CR组为以头晕、头痛为主诉，入院后确诊为偏头痛、焦虑抑郁、良性位置性眩晕、后循环缺血、颈椎病等，行头颅CT或MR检查证实未合并脑梗死患者；CB、CO、CI组患者均接受急性脑梗死常规治疗，CB组同时给予BiPAP辅助干预治疗。四组病人均在入院当日和入院后第3、5、7天清晨7∶00，空腹、平卧、安静状态下采肘静脉血5 ml，用EDTA抗凝，即刻分离，-20℃冰冻保存，同批检测NO、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。NO的检测采用硝酸还原酶法，SOD的检测采用黄嘌呤氧化酶法，MDA的检测采用硫代巴比妥酸缩合法，试剂购于武汉博士德公司，严格按说明说操作。

2结果

2.1四组基本情况比较CR组除年龄、红细胞、血小板外其他一般情况均与其他三组有差异。CI、CO、CB组的脑卒中家族史、饮酒、2型糖尿病、同型半胱氨酸、纤维蛋白原浓度以及服用药物情况无差异。CO、CB组的性别、吸烟史、体重指数(BMI)、高血压、心律失常、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血脂情况与CI组有差异。见表1。

指标CR组(n=50)CI组(n=50)CO组(n=58)CB组(n=56)年龄(岁)62.04±3.5665.95±4.1663.23±5.2362±6.64性别(男)18(36)29(58)1)44(76)1)2)42(75)1)2)家庭史7(14)31(62)1)33(57)1)32(58)1)吸烟13(26)21(42)1)36(62)1)2)35(63)1)2)喝酒7(14)16(32)1)18(31)1)17(30)1)BMI(kg/m2)26.44±3.8730.16±4.031)35.87±3.781)2)36.49±4.261)2)T2DM6(12)10(20)1)13(22)1)12(21)1)SBP(mmHg)134±9151±101)166±121)2)164±111)2)DBP(mmHg)78±691±111)104±131)2)107±121)2)心律失常4(8)10(20)1)21(36)1)2)22(39)1)2)RBC(×1012/L)3.8±0.93.9±1.14.3±0.84.4±1.0PLT(×109/L)276±49283±54279±48280±51FIB(g/L)3.04±0.924.10±0.831)4.21±0.791)4.29±0.861)hs-CRP(mg/dl)2.47±0.9811.94±2.171)2)12.43±3.441)2)13.66±3.581)2)TC(mg/dl)3.91±0.885.14±0.961)6.39±0.831)2)6.41±0.951)2)TG(mg/dl)1.11±0.421.72±0.451)2.36±0.371)2)2.39±0.391)2)HDL-C(mg/dl)1.42±0.321.26±0.461)1.21±0.511)2)1.23±0.471)2)LDL-C(mg/dl)2.86±0.943.94±0.821)5.47±0.631)2)5.39±0.771)2)HCY(μmol/L)8.64±1.9718.97±3.671)19.42±3.831)20.11±3.921)降血糖药4(8)9(18)1)11(19)1)10(18)1)抗高血压药物7(14)20(40)1)25(43)1)24(43)1)他汀类2(4)4(8)1)5(9)1)5(9)1)抗血小板聚集药物3(6)6(12)1)7(12)1)7(13)1)

与CR组比较：1)P<0.05；与CI组比较：2)P<0.05

2.2NO值比较CR组血清中NO含量入院后无变化，并高于其他三组。CI、CO、CB组血清中NO含量入院后进行性下降，第5天开始回升。CO、CB组第1、3天低于CI组，第5天无明显差异，第7天CO组血清中NO含量低于CI、CB组，而CB组低于CI组。CO、CB组，同组相同时间点轻、中、重亚组间比较，血清中NO含量逐级降低。见表2，图1。

2.3MDA比较CR组入院后各实验时间点血清中MDA浓度无明显变化，并低于其他三组。CI、CO、CB三组患者入院后第1~3天血清中MDA含量进行性升高，于第5天开始下降。CO、CB组入院后第1~7天血清中MDA含量均高于CI组。CB组于第5天开始低于CO组。CO、CB组，同组相同时间点轻、中、重亚组间比较，血清中MDA含量逐级升高。见表2，图1。

2.4SOD比较CR、CB组血清中SOD浓度各实验时间点无明显变化。CI组入院后血清中SOD含量除第5天增高外，其余各时间点无明显差异。CO组入院后血清中SOD含量除第3天增高外，其余各时间点无明显差异。CO、CB组，各亚组间SOD含量无明显差异。见表2，图1。

2.5临床神经功能缺损程度评分比较CI组无神经功能缺损。CI、CO、CB三组间比较，各实验时间点神经功能缺损程度无差异。CO、CB组，同组相同时间点轻、中、重亚组间比较，重度组神经功能缺损程度重于轻、中度组。见表2，图1。

组别nNIHSSNO(μmol/L)MDA(nmol/L)SOD(NU/mol)1dayCO轻度组259.20±3.0170.73±5.578.34±0.3793.59±18.89CO中度组189.00±6.5665.59±4.431)8.72±0.491)93.91±14.35CO重度组1512.87±6.571)2)60.73±3.681)2)9.25±0.411)2)94.85±12.46CB轻度组248.92±2.7269.83±6.058.30±0.3795.67±11.86CB中度组189.56±6.7165.04±5.913)8.66±0.453)94.40±17.86CB重度组1414.21±6.613)4)59.61±3.383)4)9.26±0.413)4)97.24±10.963dayCO轻度组259.64±3.7253.39±5.358.75±0.38101.08±12.13CO中度组189.67±7.4351.60±3.969.10±0.41101.18±9.64CO重度组1514.13±7.581)2)45.35±3.301)2)9.59±0.271)2)102.37±10.37CB轻度组249.25±3.2351.64±4.508.76±0.3893.85±15.70CB中度组1810.39±7.6850.61±2.579.07±0.393)96.28±14.05CB重度组1415.21±7.493)4)47.3±3.963)4)9.5±0.263)4)93.72±14.155dayCO轻度组259.00±3.2058.67±4.758.30±0.3696.46±17.17CO中度组188.94±6.5256.37±3.958.73±0.3793.89±13.86CO重度组1512.27±6.011)2)51.78±3.391)2)9.12±0.561)2)98.75±13.90CB轻度组248.71±2.9158.63±5.638.07±0.4094.91±7.52CB中度组189.50±6.6858.46±3.688.64±0.493)94.42±14.86CB重度组1413.86±6.883)4)53.06±5.173)4)9.14±0.573)4)99.84±7.267dayCO轻度组258.24±2.8277.23±4.845.99±0.5288.91±14.15CO中度组187.83±5.4873.81±4.951)6.53±0.811)93.26±9.72CO重度组1511.47±5.731)2)69.81±4.771)2)7.18±0.451)2)92.74±11.56CB轻度组248.00±2.6080.32±4.265.19±0.4097.98±9.07CB中度组188.33±5.6277.58±3.775.50±0.6299.36±10.35CB重度组1412.57±5.853)4)72.82±5.103)4)6.41±0.563)4)97.73±9.07

与CO轻度组比较：1)P<0.05;与CO中度组比较：2)P<0.05;与CB轻度组比较：3)P<0.05;与CB中度组比较：4)P<0.05

与CR组比较：1)P<0.05；2)与CI组比较：2)P<0.05；与CO组比较：3)P<0.05 图1　各组NO、MDA、SOD、NIHSS评分比较

3讨论

国外有流行病学报道OSAHS患病率在一般人群中为2%~15%〔6〕，OSAHS可以诱发急性心脑血管疾病，而脑血管疾病后OSAHS的发病率可高达70%〔7〕。OSAHS主要累及中老年，并且越来越趋向年轻化，儿童、青年人患者不断增多。患有相同程度OSAHS，其对男性的心脑血管功能影响重于女性〔8〕。OSAHS患者普遍存在工作效率低下、抑郁等情况，严重影响生活质量〔9〕，是一种潜在性可致死性疾病。OSAHS可以增加颈动脉内中膜的厚度〔10〕,导致血管内皮功能紊乱，增加清晨血管炎性因子的表达并导致内膜脂质板块形成，从而增加血管性疾病的发病风险〔11〕。影像学研究证实OSAHS患者脑血流动力学、脑代谢和形态学存在改变这些改变可以导致行为和认知功的受损〔12〕。CPAP对OSAHS治疗的临床效果肯定，可以降低OSAHS患者的收缩压和舒张压〔13〕，但有报道即使给予1个月的CPAP治疗仍不能降低血管损伤标记物的表达水平〔11〕。人工CPAP压力滴定过程繁杂，临床实施较困难，前期研究证实BiPAP改善呼吸功能疗效确切，并且比人工CPAP压力滴定操作简单、安全，并可间歇使用，容易脱机。在临床工作中发现，给予BiPAP辅助呼吸临床干预治疗急性脑梗死患者可以改善其预后，但对于合并重度OSAHS的脑梗死患者神经功能恢复程度仍不如没有合并OSAHS患者。

NO除了能扩张血管，增加血液纤溶性，降低纤维蛋白原的含量外，还能抑制血小板聚集和抑制多形核白细胞的黏附。MDA为过氧化物脂质的降解产物，其水平高低间接反映集体细胞受自由基供给的严重程度。SOD是生物体内存在内源性自由基清除系统中的重要成分，是机体内重要的抗氧化剂。在实验中发现合并OSAHS的急性脑梗死患者血清中NO、MDA浓度变化的更加明显，虽然BIPAP辅助呼吸干预可以改善NO、MDA的浓度变化水平，但仍达不到未合并OSAHS的急性脑梗死患者的变化水平。在本实验中，并没有发现血清中SOD含量在脑梗死前后发生明显的改变，即使在合并重度OSAHS的急性脑梗死患者血清中,其SOD含量变化也不明显。但有人在脑损伤中发现脑组织线粒体中的SOD、MDA明显变化〔14〕，MDA 与SOD参与了脑挫裂伤后的氧化应激反应，参与了脑挫裂伤后的二次损伤〔15〕，但这些实验均为直接取材动物脑组织进行SOD的检测而得出的结论。本实验为临床研究，由于取材的限制未能对SOD含量检测进行深入研究。通过NIHSS评分证明，急性脑梗死患者合并OSAHS的程度越高神经功能损伤程度越重，应用BiPAP辅助呼吸干预并不能改变急性期神经功能缺损恢复程度。

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〔2014-11-19修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)