西地那非治疗慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压的疗效

西地那非治疗慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压的疗效

杨朝葛利军赵霞耑冰陈更业张丽萍

(宁夏人民医院呼吸内科，宁夏银川750002)

摘要〔〕目的探讨西地那非对慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关肺动脉高压(PH)患者的治疗作用及其对血浆一氧化氮(NO)及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平的影响。方法将56例 COPD合并PH住院患者，随机分为常规治疗组(吸氧、抗感染、利尿、强心等常规治疗)和西地那非组(常规治疗+口服枸橼酸西地那非25mg，2次/d)，分别观察两组治疗前、治疗4 w后肺动脉收缩压(PASP)，6 min步行距离，血浆NO及eNOS的变化。结果常规治疗组及西地那非组治疗后PASP均明显低于治疗前，6 min步行距离较治疗前明显增加(P<0.001)；且西地那非组更为明显(P<0.05)。常规治疗组及西地那非组治疗后血浆NO和eNOS明显高于治疗前(P<0.001)。西地那非组治疗后血浆NO和eNOS明显高于常规治疗组(P<0.05)。结论西地那非联合常规治疗比单用常规治疗更有效。西地那非可能通过上调NO含量和eNOS活性来抑制血管重建和血管收缩，降低肺动脉压力，改善运动耐量，从而治疗COPD相关pH。

关键词〔〕慢性阻塞性肺疾病(COPD)；肺动脉高压(PH)；西地那非；一氧化氮(NO)；内皮型一氧化氮合酶(eNOS)

中图分类号〔〕R563〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学

第一作者：杨朝(1967-)，女，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事呼吸系统疾病研究。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆的气流受限为特征，并进行性发展的疾病，目前已成为全球范围内重要的公共卫生问题。肺动脉高压(PH)是COPD的重要并发症，其进行性发展成为肺心病，最终导致患者死亡〔1〕，故及早控制肺动脉压力，可以改善患者的病程及预后。西地那非(商品名：万艾可或伟哥)主要用于治疗男性勃起功能障碍，近年来因研究证实它有扩张肺血管的作用而用于PH的治疗，但对COPD相关PH的治疗作用仍存在争议。本研究拟通过观察西地那非对COPD相关PH患者的治疗作用及对其血浆一氧化氮(NO)及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平的影响，探讨西地那非对COPD相关PH的治疗效果及可能的作用机制。

1材料与方法

1.1一般资料选择2011年11月至2012年12月在宁夏回族自治区人民医院呼吸科住院的COPD合并PH患者56例，所有患者诊断均符合2007年修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中制定的诊断标准〔2〕，且根据国际推荐彩色多普勒超声心动图拟诊肺动脉高压的标准为肺动脉收缩压(PASP)≥40 mmHg〔3〕。同时排除特发性PH及其他类型所导致的肺循环高压，哮喘、曾有过敏性鼻炎史，肺血栓栓塞，吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积(FEV1)提高>15%预计值，合并艾森门格综合征及严重肝、肾功能损害者。将入组病例随机分为常规治疗组(28例)和西地那非组(28例)，两组年龄、性别构成、体重指数(BMI)、吸烟指数、PASP等均无显著差异(P>0.05)。见表1。

1.2方法

1.2.1治疗方法常规治疗组给予吸氧、抗感染、利尿、强心等常规治疗，西地那非组在给予上述常规治疗的基础上予以柠檬酸西地那非(辉瑞制药有限公司)25 mg，口服，2次/d；治疗4 w后进行观察。

组别年龄(岁)性别(男/女)BMI(kg/m2)吸烟指数(支年)PASP(mmHg)常规治疗组71.14±4.5620/822.57±3.63401.43±444.9563.54±8.87西地那非组71.43±5.3221/722.93±3.18244.64±366.3762.36±10.03t或χ2值-0.2160.0910.3961.4390.467P值0.8300.7630.6940.1560.643

1.2.2标本采集所有患者均于入院次日及治疗4 w后晨起空腹采取肘静脉血4 ml置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min离心10 min，分离血浆分装至离心管中，置-80℃冰箱保存待测。

1.2.3血标志物检测采用酶联免疫吸附法(武汉华美生物工程有限公司)测定血浆NO及eNOS。

1.2.4肺功能检测肺功能检测仪为德国Jaeger肺功能仪，检测指标为第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)。

1.2.5PASP的测定通过彩色多普勒超声心动图检查测定安静状态下PASP，先通过彩色多普勒测定患者三尖瓣最大反流速度(V)，再根据Bernoulli公式计算跨三尖瓣反流压差(ΔP)，ΔP=4V2；PASP=4V2+右房压。研究已证实，超声测量肺动脉压力与右心导管测量值之间有良好的相关性〔4〕，从而成为PH患者无创检查的首选方法。

1.2.66 min步行距离根据美国胸科协会指南进行检测〔5〕。

2结果

2.1两组治疗前后PASP、6 min步行距离的比较常规治疗组及西地那非组治疗后PASP均明显低于治疗前，6 min步行距离较治疗前明显增加(P<0.001)；且西地那非组更为明显(均P<0.05)。见表2。

2.2两组治疗前后血浆NO、eNOS的比较常规治疗组及西地那非组治疗后血浆NO和eNOS均明显高于治疗前(P<0.001)。两组治疗前血浆NO和eNOS比较，差异无统计学意义(P>0.05)。西地那非组治疗后血浆NO和eNOS明显高于常规治疗组(均P<0.05)。见表2。

组别PASP(mmHg)治疗前治疗后6min步行距离(m)治疗前治疗后NO(ng/ml)治疗前治疗后eNOS(IU/ml)治疗前治疗后常规治疗组63.54±8.8759.26±9.17266.41±20.74286.18±21.2212.78±8.5818.68±10.2413.83±9.1421.31±12.49西地那非组62.36±10.0345.9310.281)268.92±23.71301.85±25.251)17.33±10.7725.44±13.711)15.05±10.4328.8714.341)t/P值0.467/0.6435.122/0.000-0.422/0.675-2.515/0.015-1.750/0.086-2.092/0.041-0.467/0.642-2.103/0.040

与常规治疗组治疗后比较：1)P<0.05

3讨论

西地那非通过选择性抑制磷酸二酯酶-5，减少cGMP(cGMP是NO调节肺血管和平滑肌舒张的第二信使)的降解，增加肺血管平滑肌细胞中cGMP浓度，激活蛋白激酶G，增加钾离子(K+)通道的开放，使细胞膜超极化，抑制钙离子(Ca2+)内流，导致细胞内钙浓度降低，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，从而降低肺动脉压力〔6〕。西地那非对特发性PH、血栓栓塞性PH、先天性心脏病等引起的PH有显著疗效，受到国内外临床工作者的广泛关注，但是西地那非对COPD相关PH的治疗作用仍有争议。

Alp等〔7〕予以6例重度COPD合并PH患者口服西地那非(50 mg，2次/d)治疗，3个月后患者6 min步行距离、平均肺动脉压力及肺血管阻力均得到明显改善。真娟等〔8〕将60例COPD合并PH患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予以常规治疗(吸氧、抗炎、解痉等)加西地那非(50 mg，3次/d)，对照组予以常规治疗；治疗12 w后与对照组相比，治疗组6 min步行距离明显增加，肺动脉高压显著降低，两组差异有统计学意义(P<0.05)。Blanco等〔9〕研究发现，西地那非通过抑制缺氧肺血管收缩，可以改善COPD相关PH患者运动和静息状态下的肺血流动力学，但是对静息状态的动脉氧合有损害。本研究结果显示，西地那非可以降低COPD相关PH患者的肺动脉压力，改善运动耐量，从而提高患者的生存质量。

NO是一种内皮源性舒张因子，在血管内皮细胞内由eNOS催化L-精氨酸形成并释放〔10〕，可以减弱低氧性肺血管收缩反应，选择性舒张肺血管平滑肌，抑制血管平滑肌增殖。NOS是一种重要的限速酶，NOS基因表达及其活性的改变可调控NO的生成。NO激活肺动脉平滑肌细胞的可溶性鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平增高，cGMP通过激活蛋白激酶G，增加K+通道开放，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流，导致细胞内钙浓度减低，使平滑肌细胞松弛和血管舒张，同时cGMP可激活cGMP依赖的蛋白激酶从而使钾通道开放，产生细胞保护作用。合并PH的COPD患者肺动脉eNOS表达减少，导致内源性NO产生减少，NO水平降低使生长因子表达增加，促进肺血管细胞增生，表现为肺动脉内膜增厚、中层肥厚，肺血管收缩。吸入NO能够显著降低肺动脉压力和肺血管阻力，但对心脏指数或体循环血管阻力影响不大〔11〕。本研究结果说明西地那非联合常规治疗比单用常规治疗更有效。西地那非可能通过上调NO含量和eNOS活性来抑制血管重建和血管收缩，降低肺动脉压力，从而治疗PH。

总之，本研究表明西地那非联合常规治疗比单用常规治疗更有效，西地那非可能通过上调NO含量和eNOS活性来抑制血管重建和血管收缩，降低肺动脉压力，改善运动耐量，从而治疗COPD相关PH。由于西地那非价格较高，部分患者难以负担致观察疗程较短，且本组病例样本量较小，故临床对其使用剂量、疗程及副作用的观察仍然需要大样本的研究。

4参考文献

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9Blanco I，Gimeno E，Phillip A，etal.Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2010;181(3)：270-8.

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〔2013-05-15修回〕

(编辑赵慧玲)