血浆ADMA水平与急性脑梗死病灶大小及神经功能缺损程度的相关性研究

血浆ADMA水平与急性脑梗死病灶大小及神经功能缺损程度的相关性研究

余蕾，黄觅

(湖北省武汉市第十一医院，湖北武汉430000)

摘要：目的：探讨血浆非对称性二甲基精氨酸(ADMA)与急性脑梗死患者病灶大小及神经功能缺损程度之间的关系。方法:将本院160例急性脑梗死病例,根据病灶大小分为腔梗组、小面积梗死组、中等面积梗死组、大面积梗死组4个观察组，每组各40例，参照美国国立卫生研究所卒中量表(NISS)评估神经功能缺损程度；选择同期健康体检者40例作为对照组。采用高效液相色谱联合质普法(HPLC)检测其血浆ADMA浓度，比较各组间血浆ADMA水平，分析血浆ADMA水平与病灶大小及神经功能缺损程度是否存在相关性。结果:4个不同梗死面积急性脑梗组及对照组血浆ADMA水平分别为(0.57±0.23)umoL/L、(0.79±0.21)umoL/L、(0.93±0.23)umoL/L、(1.12±0.25)umoL/L、(0.32±0.19)umoL/L，组间多重比较差异均有统计学意义(P<0.05)；经spearman相关分析提示：血浆ADMA水平与病灶大小及神经功能缺损程度均存在正相关，差异经统计具有统计学意义(P<0.05)。结论:与健康者比较急性脑梗死患者血浆非对称性二甲基精氨酸水平较之均有不同程度升高，并与患者的梗死病灶大小以及其神经功能缺损程度存在正相关。

关键词：脑梗死；非对称性二甲基精氨酸；ADMA；病灶大小；神经功能缺损

文章编号：1006-6233(2015)11-1765-04

基金项目：*国家自然科学基金，(编号：Q2007A03)

文献标识码：B

1临床资料

1.1一般资料:选取本院神经内科2012年2月至2014年10月期间确诊为急性脑梗死的患者160例(急性脑梗组)及同一时期健康体检中心体检者共40例(对照组)作为研究对象。急性脑梗组男73例，女87例，年龄(60.12±9.17)岁，中位年龄61岁；对照组男16例，女24例，年龄(60.95±8.95)岁，中位年龄60岁

1.2诊断标准:参照全国第4届脑血管病会议修订的关于急性脑梗死诊断标准[4]。

1.3纳入标准:①符合上述诊断标准且为首次发病者；②年龄40～80岁；③病程在24h之内；④患者有相应的局灶性神经系统缺损症状和体征；⑤经头颅CT或MRI或DWI等影像学检查证实为急性脑梗者；⑥知情同意，依从性好。

1.4排除标准:①排除严重感染及自身免疫性疾病患者；②有恶性肿瘤、心房纤颤、甲状腺疾病、严重肝肾功能不全者需予以排除；③排除脑出血、脑肿瘤、出血性脑梗死、帕金森病、癫痫等神经系统疾；④排除3个月内有心肌梗死病史者；⑤排除3月内服用过影响本试验结果药物的患者(如服用氨甲蝶呤、抗癫药物等)。

2方法

2.1分组方法:①按梗死灶面积大小将急性脑梗死组分为4个亚组[5]:腔梗组、小面积梗死组、中等面积梗死组和大面积梗死组。腔梗指梗死最大径线<1.5cm；小面积梗死指最大径线1.6～3.0cm；中等面积梗死指少于一个脑叶或最大径线3.1～5.0cm；大面积梗死指大于一个脑叶，或最大径线超过5cm。②按神经功能缺损程度将急性脑梗死组分为三组:轻度缺损组、中度缺损组和重度缺损组。神经功能缺损程度评估参照美国国立卫生研究所卒中评分量表(NIHSS),轻度缺损组(<4分)、中度缺损组(4～15分)、重度缺损组(>15分)[6]。

2.2检测方法:入院后次日清晨8～10点用肝素锂抗凝管采集所有研究对象空腹新鲜静脉血各3mL，并于30min内放入离心机分离血浆，转速设定为3000r/min，分离10min后吸取上清血浆，标记后置于-80℃的恒温冰箱中保存待测。为减小各批次间的误差和测量偏倚，实验采取在完成全部血浆标本采集后一次性批量检测ADMA水平的方法。采用高效液相色谱仪对血浆ADMA浓度做高效液相分析处理，所有操作完全按照仪器说明书进行，色谱图经计算机软件处理后转化为可读取的数据形式(ADMA荧光分析试剂盒由Sigma公司生产)。

3结果

3.1两组基线资料比较:实验观察过程中均无病例脱落。两组研究对象在性别、年龄及脑梗相关基础病病史上差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性，见表1。

在对空间效应进一步分析时，得到以下结论：初始能源强度水平不仅对本地区能源强度的收敛影响显著，且对其他邻近地区影响也显著，说明某地区的能源强度会受到邻近地区的正向影响。人均GDP只对本地区能源强度收敛影响显著，值得关注的是外商直接投资 （FDI），虽然直接效应不显著，但是空间溢出效应显著，说明FDI在区域间存在明显的空间溢出效应。从产业转移角度来看，产业的转入对本地能源强度收敛的影响显著，其空间溢出效应较弱。这是因为企业在进行转移时，会对承接地的生产要素成本进行评估，从而选择最适合的承接地，鉴于各地区资源禀赋的差异，某地区某一产业的转入对本地区能源强度有直接的影响，对邻近其他地区的影响较弱。

表1　两组基线资料比较

3.2脑梗死患者血浆ADMA 水平与病灶面积大小的关系：急性脑梗死组患者血浆ADMA水平均高于对照组，差异均具有统计意义(均P<0.05)；不同梗死面积比较：腔梗组与小面积、中等面积、大面积梗死组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；小面积梗死组与中等面积、大面积梗死组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；中等面积梗死组与大面积梗死组比较，差异有统计学意义P<0.05)。Pearson相关分析发现血浆ADMA水平与病灶面积大小呈正相关(r=0.593，P=0.0015)。提示血浆ADMA水平可反映急性脑梗死患者梗死面积大小，ADMA水平越高梗死面积越大。见表2。

表2　各组间血浆ADMA水平比较

注：与对照组比较,①P<0.05;与腔梗组比较，②P<0.05;与小面积梗组比较，③P<0.05;与中等面积梗组比较，④P<0.05

3.3脑梗死患者血浆ADMA水平与神经功能缺损程度的关系:与对照组比较，三组神经损伤组的血浆ADMA水平均较高，差异均有统计学意义(均P<0.01)；不同程度神经损伤组间比较：重度缺损组与中度、轻度缺损组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；轻度缺损组与中度缺损组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析发现血浆ADMA水平与神经功能缺损程度呈正相关(r=0.397，P=0.0049)。提示血浆ADMA水平可反映脑卒中后神经功能的缺损程度，ADMA水平越高神经功能损伤越严重。见表3。

表3　各组间血浆ADMA水平比较

注：与对照组比较,①P<0.01;与轻度缺损组比较,②P<0.05;与中度缺损组比较,③P<0.05

4讨论

非对称性二甲基精氨酸(ADMA)主要由血管内皮细胞中的蛋白精氨酸甲基转移酶-1(PRMT-1)催化水解含甲基精氨酸残基蛋白产生。ADMA为内源性一氧化氮合酶抑制剂,是心脑血管疾病中血管内皮细胞功能失调的危险因子，一方面通过非选择性地抑制内皮细胞合成NO，导致NO合成减少，引起血管内皮功能紊乱、加速细胞增殖、促进血管狭窄、动脉粥样硬化及微循环血栓形成；另一方面，ADMA可直接促进氧化应激反应,诱发血管炎性反应,促使血管功能下降，加速血管内皮细胞损伤和衰老,加重血管内膜增生,抑制血管新生，影响内皮细胞黏附性等,从而导致相应血管内皮功能紊乱、组织缺血缺氧等，与急性脑梗死的发生发展关系密切[7～10]。ADMA抑制内皮细胞产生NO主要是通过竞争性抑制非对称性二甲基精氨酸在NOS的活性部位，或直接导致N0S活性解耦联无法催化L-精氨酸的电子氧化生成N0，从而导致NO生成减少[11]。

近年来，血浆ADMA水平与脑血管病的发病机制研究越来越受到重视。Kielstein研究指出，ADMA参与了急性脑血管病的发生，并且高水平ADMA介导的内皮细胞功能损伤在急性脑梗死病程的发生发展中起到了重要作用。此外Leong T等的研究发现，急性脑梗死患者的血浆ADMA浓度与病灶大小呈正相关,提示通过测定性脑梗死患者的血浆ADMA水平能有效评估患者中枢神经元的受损程度和死亡程度。本研究将急性脑梗死患者按发病时病灶面积大小或神经缺损程度进行分组，检测各组血浆ADMA水平，比较各组间差异，分析其与病灶面积大小和神经缺损的相关性，结果发现急性脑梗患者的血浆ADMA水平高于健康人群，并且ADMA水平与急性脑梗患者的病灶面积大小和入院时神经功能缺损程度均呈正相关。总体趋势为，病灶面积越大或神经功能缺损越严重，急性脑梗死患者的血浆ADMA水平越高,反之梗死面积越小或神经功能缺损越轻，急性脑梗死患者的血浆ADMA水平越接近正常水平，提示血浆ADMA参与了急性脑梗死的病理进程，及时测定患者血浆ADMA水平能迅速判断病情的严重程度和预后，可作为评定脑梗死后脑组织细胞损伤程度的敏感指标。ADMA在急性脑梗死病理过程中的作用其机制如何，还有待更深入的研究，以利于今后为脑梗死的防治提供新的切入点。

参考文献：

[1]吴兆苏,姚崇华,赵冬.我国人群脑卒中发病率、死亡率的流行病学研究[J].中华流行病学杂志,2003,24(3):236～239.

[2]Sibal L,Agarwal SC,Home PD,et al. The role of asymmetric dimethyllarginine(ADMA)in endothelial dysfunction and cardiovascular disease[J].Curr Cardiol Rev,2010,6(2):82～90.

[3]Worthmann H,Chen S,Martens Lobenhoffer J,et al.High plasma dimethylarginine levels are associated with adverse clinical outcome after stroke[J].Atheroscler Thromb,2011,18(9):753～761.

[4]中华神经科学会中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志,1996,29(6):379～380.

[5]黄如训.神经病学[M].第4版．北京:高等教育出版社,2010.332.

[6]饶明俐.中国脑血管病防治指南[M].北京：人民卫生出版社，2007.140～141.

[7]刘俊,王洪巨.非对称性二甲基精氨酸生物学特性[J].岭南心血管病杂志,2007,04:302～304.

[8]Chen S，Li N，Deb Chatter ji M,et al．Asymmetric dimethyarginine as marker and mediator in ischemic stroke[J].Int Mol Sci，2012,13:15983～16004．

[9]Blackwell S. The biochemistry, measurement and current clinical significance of asymmetric dimethlarginine[J].Ann Clin Biochem,2010,47(1):17～28.

[10]De Gennaro Colonna V，Bonomo S，Ferrario P,et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) induces vascular endothelium impairment and aggravates postischemic ventricular dysfunction in rats[J].Eur Pharmacol，2007，557( 2～3):178～185．

[11]刘艳丽,冯敏,李青,等.急性脑梗死患者血浆ADMA与同型半胱氨酸水平相关性研究[J].中国现代药物应用,2011,5(19):41～42.