不同镇痛模式对广泛子宫切除术皮质醇和白细胞介素-6的影响

不同镇痛模式对广泛子宫切除术皮质醇和白细胞介素-6的影响

赵锋田小瑞1莫怀忠2安裕文3

(朔州市人民医院麻醉科，山西朔州030003)

摘要〔〕目的探讨广泛子宫切除术患者较为理想的术后镇痛模式。方法择期行广泛子宫切除术患者30例，随机分为硬膜外(E)组、静脉舒芬太尼(S)组、静脉吗啡(M)组。术毕启动患者自控镇痛(PCA)。E组用(0.125%罗哌可因+0.5 ug/ml舒芬太尼)硬膜外自控镇痛泵(总容量180 ml)，背景剂量2 ml/h，PCA量2 ml/次，锁定时间15 min。S组用(0.75 μg/ml舒芬太尼)静脉镇痛泵(总容量150 ml)，背景剂量2 ml/h，PCA量2 ml/次，锁定时间15 min。M组用(吗啡0.5 mg/ml)静脉镇痛泵(总容量100 ml)，背景剂量1 ml/h，PCA量2 ml，锁定时间6 min。三组患者均于手术结束时、术后2、24 h分别采集肘静脉血4 ml，注入EDTA抗凝试管中，室温下静置0.5～1 h后， 以3 000 r/min离心5 min后分离提取血清，-20℃低温冷藏待所有标本采集完毕分别测血清皮质醇、白细胞介素(IL-6)值(放射免疫法)。结果术后2、24 h所有患者血浆皮质醇、IL-6均降低，且E组、S组皮质醇值明显低于M组，但E组与S组间比较无统计学意义。术后2、24 h E组IL-6明显低于S组(P<0.05)，E组、S组与M组比较均无统计学意义(P>0.05)。结论舒芬太尼复合罗哌卡因静脉自控镇痛(PCEA)和舒芬太尼硬膜外自控镇痛(PCIA)对于妇科广泛子宫切除术患者均明显抑制了皮质醇、IL-6的产生，抑制了手术创伤及疼痛所致机体过度的应激反应。

关键词〔〕舒芬太尼；罗哌卡因；术后自控镇痛

中图分类号〔〕R614〔

1太原钢铁(集团)公司总医院2贵州省肿瘤医院麻醉科

3贵阳医学院附属医院麻醉科

第一作者：赵锋(1976-)，男，硕士，主治医师，主要从事颅脑手术麻醉研究。

妇科恶性肿瘤病人行广泛子宫切除术，手术范围广，持续时间长，创伤严重，术后疼痛剧烈，细胞因子可以增强细胞间信息传递，释放负反馈调节激素〔1〕。白细胞介素(IL)-6是组织损伤后唯一恒定升高的多功能性调节因子及主要的促炎性因子。急性应激反应时明显增加并会引起痛觉过敏，导致免疫损伤〔2〕。如果围术期疼痛得到有效的控制则会明显地抑制皮质醇、IL-6的过度分泌，降低对机体的危害〔1〕。

1资料与方法

1.1一般资料择期行广泛子宫切除术患者30例，美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级，术前无心血管疾病，肺部辅助检查、肝肾功能、凝血功能均无异常，无中度以上贫血及精神神经病史，无阿片类药用药史。排除标准包括因硬膜外穿刺置管未成功及术中生命体征维持欠佳的患者。30例病人随机分为硬膜外舒芬太尼复合罗哌卡因(E)组、静脉舒芬太尼(S)组、静脉吗啡(M)组共三组各10例。三组一般资料，见表1。

表1　三组病人的一般资料比较

1.2实验方法病人入手术室后常规行心电图、血压、脉搏氧饱和度监测后，三组均先施行硬膜外麻醉，取左侧卧位，T12～L1为穿刺点，穿刺成功后向上置管3～5 cm并固定，病人平卧后即注入2%的利多卡因5 ml，待到硬膜外阻滞效果确切且无脊麻征象后，硬膜外腔泵注2%利多卡因5 ml/h；随即开始全麻诱导：三组均用异丙酚1.5～2 mg/kg，芬太尼2 μg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg，插入气管导管(表面涂抹舒泰)〔3〕，接Drager麻醉机(Fabius/2000)控制通气， 潮气量10～12 ml/kg，吸呼比1∶2，呼吸频率12次/min。麻醉维持：三组均吸入七氟烷使呼吸末最低肺现有效浓度(MAC)维持0.7～0.8，维库溴铵1～2 mg/h。左侧桡动脉穿刺置管监测直接动脉血压，中心静脉置管后术中补液；心率<50次/min时给予阿托品，收缩压、舒张压低于基础值30%时给予麻黄碱。术毕前30 min静脉给予格拉斯琼注射液3 mg。缝皮时停止泵注利多卡因并一次性推注5 ml。

于手术缝皮结束时，启动患者自控镇痛(PCA)。E组用(0.125%罗哌可因+0.5 μg/ml舒芬太尼)硬膜外PCA泵(总容量180 ml)，背景剂量2 ml/h，PCA量2 ml/次，锁定时间15 min。S组用(0.75 ug/ml舒芬太尼)静脉镇痛泵(总容量150 ml)，背景剂量2 ml/h，PCA量2 ml/次，锁定时间15 min。M组用(吗啡0.5 mg/ml)静脉镇痛泵(总容量100 ml)，背景剂量1 ml/h，PCA量2 ml，锁定时间6 min。

三组患者均于手术结束时、术后2、24 h分别采集肘静脉血4 ml，注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝试管中，室温下静置0.5～1 h后， 以3 000 r/min离心5 min后分离提取血清，-20℃低温冷藏待所有标本采集完毕分别测血清皮质醇、IL-6值(放射免疫法)。

2结果

三组皮质醇、IL-6水平比较见表2。

表2　三组皮质醇、IL-6水平的比较

与M组比较：1)P<0.01；与E组比较：2)P<0.05

3讨论

目前术后镇痛临床常采用患者自控静脉给药、硬膜外腔给药〔4〕。病人PCA技术可以有效克服传统术后镇痛方法的缺点(不灵活、不及时、依赖于医护人员等)，已成为术后镇痛的主要方法〔5〕。吗啡是阿片类药中经典的阿片受体激动剂，曾经是静脉PCA首选药物，因为吗啡静脉PCA研究最多，运用最普遍。在临床试验中吗啡常这样用：需要量1～2 mg， 锁定时间(LI)5～10 min，4 h最大用量20～30 mg，如果认为有必要，持续静脉输注0.5 mg/h〔6〕。Badner等〔7〕认为给药量1 mg，锁定时间6 min的模式因呼吸抑制而需要纳洛酮的处理，PCA输注量、按压次数、无效按压次数及需要调整药量的事件都大大降低。

尽管吗啡、芬太尼常用于术后镇痛，镇痛效果确切，但常伴有较多的副作用(如呼吸抑制、恶心呕吐、镇静及瘙痒等)。Ozalevli等〔8〕比较了吗啡与曲马多静脉自控镇痛，曲马多较吗啡恶心呕吐发生率更高，甚至由于恶心终止实验。舒芬太尼静脉术后镇痛较芬太尼起效快，镇痛效果也优于芬太尼，副作用发生率低〔9〕。马骊等〔10〕研究认为不同浓度舒芬太尼用于妇科术后镇痛用0.75 μg/ml的量较理想，故本实验采用此方案。

硬膜外给予罗哌卡因在感觉阻滞程度和起效时间与相同浓度的布比卡因相似，而运动阻滞则明显弱于布比卡因，即产生感觉-运动阻滞分离现象。罗哌卡因对中枢神经系统、心脏毒性也弱于布比卡因(心脏毒性大于利多卡因〔5〕)，此外罗哌卡因还有独特的缩血管作用，能减少局麻药的吸收，无需加肾上腺素〔11〕。许多研究发现舒芬太尼复合罗哌卡因与复合同浓度的布比卡因比较两组镇痛效果相同但复合罗哌卡因副作用发生率更低〔12，13〕。李功胜〔14〕报道0.125%罗哌卡因复合0.5 μg/ml的舒芬太尼可安全用于上腹部手术后硬膜外镇痛，故本实验E组术后镇痛采纳此浓度。

患者行广泛子宫切除术后机体出现以交感神经兴奋和垂体肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应。手术造成的组织损伤致局部释放某些致痛物质(如P物质、K+、H+、组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等)，这些物质作用于神经末梢产生痛觉，通过外周有髓的A 纤维和无髓的C纤维及交感神经传入纤维投射至丘脑及大脑皮层，激活下丘脑-垂体系统，从而促进肾上腺皮质束状带合成并释放皮质醇。皮质醇是应激反应的主要调节激素，可负反馈作用于下丘脑和垂体，抑制促皮质素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的进一步分泌。正常情况下，CRH、ACTH和皮质醇以脉冲式释放，手术应激时皮质醇对HPA轴的反馈抑制受损，CRH 和ACTH可持续升高。手术开始即逐渐升高，手术4～6 h达峰，24～48 h恢复〔15～18〕。

手术创伤及疼痛除了增加皮质醇外，细胞因子如肿瘤坏死因子和IL等应激期间增高且调节手术应激引起的代谢反应。细胞因子的作用在急性应激反应时可以增强细胞间信息传递，加速创伤愈合，提高免疫活性、释放负反馈调节激素。IL-6也称为β2干扰素、肝细胞刺激因子、B细胞分化因子，由单核、巨噬及成纤维细胞分泌，组织损伤后唯一恒定升高的多功能性调节因子，可促进造血细胞增殖、分化、成熟，促进淋巴细胞分化、增殖，促进B淋巴细胞合成免疫球蛋白，控制细胞代谢，激活凝血，刺激ACTH、皮质醇分泌，促进肝脏合成急性期蛋白，启动抗炎症反应，调节局部和全身炎症反应及免疫反应，如果分泌过量会导致术后免疫损伤；也可通过改变疼痛递质间接地调节疼痛，引起痛觉过敏〔19〕。感染、大手术、热损伤均可导致中性粒细胞及单核吞噬细胞释放IL-6，组织损伤后2～4 h开始升高。研究〔20～22〕发现IL-6开始升高的时间及升高的程度与手术大小、手术时间长短、组织损伤程度、感染密切相关。

本实验结果与Volk等〔23〕报道的硬膜外镇痛与静脉吗啡镇痛对抑制皮质醇的产生无明显差别不一致。究其作用机制：硬膜外腔注入局麻药罗哌卡因复合舒芬太尼，罗哌卡因作用于相应节段的脊神经后根及神经突触，在脊髓神经元的突触后膜通过减少突触前递质的释放和突触后膜的超极化而发挥镇痛作用，其作用于细胞膜的Na+通道内侧，抑制Na+内流，阻止动作电位的产生和传导，使来自躯体或内脏传入中枢神经系统的抑制反射被阻断，明显降低伤害性刺激反应，从而有效地抑制创伤所致的伤害性刺激对垂体-肾上腺皮质轴的激惹，从而使血皮质醇产生减少，同时由于对交感神经-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质应激轴的抑制，也可使围术期细胞因子产生减少〔19〕。

硬膜外间隙应用阿片类药舒芬太尼，与脊髓胶质中阿片类受体结合镇痛或直接阻断脊神经疼痛传入信息，阻断了伤害性刺激与非伤害性刺激传导通路，有效地减轻机体应激反应，改善愈后。静脉给予舒芬太尼、吗啡镇痛通过激活μ受体和单胺能非阿片类受体抑制大脑皮层、边缘系统或下丘脑向大脑皮层的投射系统，起镇痛作用。其中主要作用于μ受体，由G蛋白介导，通过与第二信使cAMP耦联而产生效应。作用于脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，对伤害性刺激不再感到疼痛。吗啡作为阿片类药的典型代表已广泛用于临床术后镇痛并研究最多，目前芬太尼作为麻醉性镇痛药于临床麻醉中也广为应用，其镇痛强度约为吗啡的75～125倍，作用时间约30 min，舒芬太尼的镇痛作用更强，约为芬太尼的5～10倍，亲脂性约为芬太尼的2倍，更易透过血-脑脊液屏障；与血浆蛋白结合率较芬太尼高，与阿片受体亲和力较芬太尼强，其肝内代谢物去甲舒芬太尼药理活性约为舒芬太尼的1/10，作用持续时间更长，舒芬太尼优越的镇痛效能大大抑制了术后疼痛所致的过度应激。使得皮质醇的产生明显受抑制。

分泌IL-6的单核细胞表面有阿片样受体，阿片类药物与这些受体结合引起细胞内cAMP浓度降低，从而抑制IL-6的分泌〔24〕，Roy等〔25〕发现吗啡还可抑制核转录因子(NF)-κB的激活而影响IL-6的水平。

综上所述，舒芬太尼复合罗哌卡因静脉自控镇痛(PCEA)和舒芬太尼硬膜外自控镇痛(PCIA)对于妇科广泛子宫切除术明显抑制了皮质醇、IL-6的产生，抑制了手术创伤及疼痛所致的机体过度的应激反应；且最新研究资料显示硬膜外术后镇痛减轻了术后免疫抑制，降低了癌症复发率〔26〕。然而，硬膜外作为有创操作，存在穿刺成功与否、硬膜外感染、血肿以及神经根损伤等潜在风险，这与操作者的熟练程度、基础理论知识密切相关。对于妇科广泛子宫切除术采取舒芬太尼复合罗哌卡因硬膜外镇痛。对于该类手术患者术后舒芬太尼静脉镇痛是较理想的选择。

4参考文献

1Susan Blackburn.Maternal,fetal,neonatal physiology〔M〕.Fourth ed.Elseveier Medicine,2007:303-5.

2Wu CT,Jao SW,Borel CO,etal.Effect of epidural clonidine on perioperative cytokine response，postoperative pain,and bowel function in patients undergoing colorectal surgery〔J〕.Anesth Analg,2004;99(2):502-9.

3丁振军,张杰.舒泰用于全麻气管插管的效果观察〔J〕.济宁医学院学报,2008；3(1):75.

4庄心良,曾因明,陈伯銮.现代麻醉学〔M〕.第3版.北京：人民卫生出版社,2004:30-50.

5Miller RD.曾因明,邓小明主译.米勒麻醉学〔M〕.北京：北京大学医学出版社,2006:2731-80.

6Momeni M，Crucitti M， De Kock M.Patient-controlled analgesia in the management of postoperative pain〔J〕.Orugs,2006;66(18):2321-37.

7Badner NH，Doyle JA，Smith MH，etal.Effect of varying intravenous patient-controlled analgesia dose and lockout interval while maintaining a constant hourly maximum dose〔J〕.J Clin Anesth,1996;8(5):382-5.

8Ozalevli M，Unluqenc H,Tuncer U,etal.Comparison of morphine and tramadol by patient-controlled analgesia for postoperative analgesia after tonsillectomy in children〔J〕.Pediatric Anesthesia,2005;15(11):979-84.

9林春水，卢刚，阮骆阳，等.舒芬太尼和芬太尼用于开胸术后病人自控静脉镇痛的比较研究〔J〕.南方医科大学学报，2006;26(2):240-4.

10马骊，徐世琴,沈晓凤.不同浓度舒芬太尼用于妇科病人术后镇痛的临床观察〔J〕.中国妇幼保健,2007;22(5):799-800.

11倪家骧.临床疼痛治疗技术〔M〕.北京：科学技术文献出版社，2003:4-10.

12Kampe S，Diefenbach C，Kanis B,etal.Epidural combination of ropivacaine with sufentanil for postoperative analgesia after total knee replacement:a pilot study〔J〕.Eur J Anesthesiol,2002;19(9)：666-71.

13Van Steeberge A,Gautier P，De Kock M，etal.A double-blind comparason of 0.125% ropivacaine with sufentanil and 0.125% bupivacaine with sufentanil for epidural labor analgesia〔J〕.Anesthesiology,1999;90(3):772-8.

14李功胜.不同浓度舒芬太尼复合0.125%罗哌卡因持续硬膜外输注在上腹部术后镇痛中的研究〔D〕.浙江大学硕士论文，2005.

15Calogero AE，Norton JA，Sheppard BC，etal.Pulsatie activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis during major surgery〔J〕.Metabolism，1992;41(8):839-45.

16Naito Y，Tamai S，Shingu K，etal.Response of plasma adrenocorticotropic hormone，cortisol，and cytokines during and after upper abdominal surgery〔J〕.Anesthesiology，1992;77(3):426-31.

17Shirasaka C，Tsuji H，Asoh T，etal.Role of the splanchnic nerves in endocrine and metabolic response to abdominal surgery〔J〕.Br J Surg，1986;73(2):142-5.

18Wellby ML，Kennedy JA，Barreau PB，etal.Endocrine and cytokine changes during elective surgery〔J〕.J Clin Pathol，1994;47(11):1049-51.

19Beilin B，Shavit Y，Trabekin E,etal.The effects of postoperative pain management on immune response to surgery〔J〕.Anesth Analg,2003;97(3):822-7.

20张红斌.麻醉方法对上腹部手术围术期血清IL-6、皮质醇及T细胞亚群的影响〔J〕.中华麻醉学杂志,2000;20(4)：220-2.

21Pullicino EA,Carli F,Poole S,etal.The relationship between the circulating concentrations of interleukin-6，tumor necrosis factor(TNF)，and the acute phase response to elective surgery and accidental injury〔J〕.Lymphokine Res，1990;9(2):231-8.

22Kikuchi K， Kurokawa H，Matsumoto F，etal.Response of cytokines，acute phase proteins，and polymorphonuclear cell elastase to surgical stress in the patients with esophageal cancer〔J〕.Rinsho Byori,1996;44(6):579-84.

23Volk T,Schenk M,Voigt K,etal.Postoperative epidural anesthesia preserves lymphocyte，but not monocyte， immune function after major spine surgery〔J〕.Anesth Analg,2004;98(4):1086-92.

24Crozier AT，Muller JE，Quttkat D,etal.Effect of anesthesia on the cytokine response to abdominal surgery〔J〕.Br J Anaesth，1994;72(3):280-5.

25Roy S，Cain KJ，Chapin RB，etal.Morphine modulates NF kappa B activation in macrophages〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，1998;245(2):392-6.

26Biki B，Mascha E，Moriarty DC.Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence:a retrospective analysis〔J〕.Anesthesiology,2008;109(2):180-7.

〔2013-10-07修回〕

(编辑袁左鸣)