异甘草酸镁预防奥沙利铂肝损伤的临床观察

·药物与临床·

异甘草酸镁预防奥沙利铂肝损伤的临床观察

吕建峰，刘华，叶爱琴，刘君，丁荣杰 (泰兴市人民医院，江苏 泰兴 225400)

[摘要]目的 观察异甘草酸镁预防奥沙利铂致肝损伤的疗效。方法 对照组采用奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶方案化疗，治疗组采用奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶方案化疗同时使用异甘草酸镁，以28 d为1个疗程，治疗周期为2～4个疗程，观察患者发生肝损伤的比例。结果 对照组肝损伤发生率为44.4%，治疗组肝损伤发生率为19.4%，两组间有显著性差异(P<0.01)。结论 异甘草酸镁可有效预防奥沙利铂所致的肝损伤，值得临床推广使用。

[关键词]奥沙利铂；异甘草酸镁；肝损伤

[作者简介]吕建峰，副主任药师.Tel:18051185688；E-mail：lvjianfeng1976@163.com

[中图分类号]R969.4[文献标志码]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.021

[收稿日期]2013-12-10[修回日期]2014-03-17

Observation of glutathione to prevent oxaliplatin-induced hepatic lesion

LÜ Jianfeng，LIU Hua，YE Aiqin，LIU Jun,DING Rongjie (Taixing People′s Hospital，Taixing 225400，China)

Abstract[]ObjectiveTo observe the curative effect of magnesium isoglycyrrhizinate in prevention of liver injury induced by oxaliplatin.MethodsThe control group used oxaliplatin, leucovorin, 5-fluorouracil chemotherapy, the treatment group were treated with oxaliplatin, leucovorin, 5-fluorouracil chemotherapy and simultaneous magnesium isoglycyrrhizinate were used at the same time. With 28 d for 1 course of treatment, the treatment period consisted of 2-4 courses, observation of patients and the proportion of liver injury were made.ResultsIn the control group, liver injury incidence rate was 44.4%, the rate of injury was 19.4% in treatment group, there was significant difference between the two groups (P<0.01).ConclusionMagnesium isoglycyrrhizinate could be effective in prevention of oxaliplatin induced liver injury.

[Key words]oxalic acid platinum; magnesium isoglycyrrhizinate injection; liver function damage

奥沙利铂(L-OHP)是第三代铂类化合物，属于新的铂类衍生物，与顺铂没有交叉耐药性，而且在胃肠道肿瘤的治疗中具有疗效高、毒性低的特点，目前在临床上应用广泛。奥沙利铂常见的不良反应为神经毒性、骨髓抑制、胃肠道反应，而其对肝脏损伤的不良反应在国内外均报道较少。笔者在应用含奥沙利铂的治疗方案过程中，发现其肝损伤现象较为多见[1]，采用联合异甘草酸镁进行预防性保肝治疗，取得了较好的疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1病例的选择及临床资料2012年2月至2013年5月间江苏省泰兴市人民医院收治入院的肿瘤患者72例，均经细胞学或病理学确诊，预计生存期均大于1年，采用CASIOfx-180P随机数法将入选患者随机分为治疗组36例：男26例，女10例，年龄37～79岁，平均年龄58岁，其中结肠癌8例、胃癌13例、直肠癌9例、食管癌3例、乳腺癌2例、贲门癌1例；对照组36例：男22例，女14例，年龄40～81岁，平均年龄62岁，其中胃癌14例、食管癌3例、直肠癌12例、结肠癌4例、贲门癌3例。

1.2治疗方法对照组给予奥沙利铂0.1 g(d1、d8)+亚叶酸钙0.1 g(d1-d5)+氟尿嘧啶0.75 g(d1-d5)化疗，静脉滴注；治疗组采用同上方案化疗，并在化疗前1 d加用异甘草酸镁100 mg，加入到10%葡萄糖注射液中静脉滴注，每天1次。治疗组和对照组均以28 d为1个疗程，共观察3个疗程。治疗组和对照组在化疗前后均检查血象、肝肾功能、肝炎指标、心电图。72例患者肝功能ALT、AST数值均在5～40范围内，乙肝六项提示表面抗原均为阴性，其余指标也均正常。

1.3观察指标和评价标准在化疗前、化疗每周期后均记录两组病例的ALT、AST数值。肝损伤情况的评价标准分为4级。Ⅰ度：肝功能指标(ALT或AST值)达到正常值上限(40 U/L)的1.26～2.5倍；Ⅱ度：肝功能指标达到正常值上限的2.5～5倍；Ⅲ度：肝功能指标达到正常值上限的5～10倍；Ⅳ度：肝功能指标达到正常值上限的10倍以上[2]。

1.4统计学方法采用SPSS 12.0软件分析。两组间的比较采用χ2检验。检验水准：α=0.1。

2结果

2.1肝损伤情况详见表1。

表1　化疗1个疗程后肝损伤情况比较( n=36)

**P<0.01，与对照组比较

2.2其他不良反应治疗组10例出现神经毒性，主要表现为口舌感觉异常及双手、足趾麻木；12例出现骨髓抑制；14例出现恶心、呕吐等胃肠道反应。对照组12例出现神经毒性；7例出现骨髓抑制；14例出现胃肠道反应。这3种不良反应两组间出现的例数相近，经对症处理后均好转。

3讨论

近年来，通过构效关系、作用机制以及体内外的深入研究，发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类含铂配合物，不仅改善了顺铂、卡铂的毒副作用，而且扩大了两者的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株/瘤株具有活性。其中奥沙利铂在抗癌活性及毒副作用等方面表现出明显的优势，临床已广泛应用。

奥沙利铂常见的不良反应为神经毒性、骨髓抑制和胃肠道反应，在使用过程中可预防性应用甲钴胺、升白药、止吐药、护胃药等，可减轻患者的反应。而奥沙利铂的肝损伤因报道较少见，药品说明书中也未提及，所以往往容易被临床医生忽视，或造成临床医生判断失误。本试验中，对照组有11例出现Ⅰ度肝损伤，5例出现Ⅱ度肝损伤；2例在化疗1个周期后、5例在化疗2个周期后、9例在化疗3个周期后出现肝损伤；肝损伤的发生率为44.4%，与叶爱琴等[1]报道的结果相近。在本治疗组中，有2例在化疗2个周期后、5例在化疗3个周期后出现肝损伤。根据奥沙利铂的作用机制，其致肝损伤的原因可能是其代谢产生的烷化结合物作用于DNA形成链内交联，干扰了肝细胞的代谢，抑制了肝细胞内某些酶的活性，从而造成肝脏的损伤；还可能与奥沙利铂在体内的蓄积有关。肝损伤对照组有60%(9/15)、治疗组有71.4%(5/7)在用药3个周期、奥沙利铂总量达0.6 g之后出现。还有报道称,奥沙利铂引起肝损伤可能与肝窦状隙损伤有关[3-5]。

异甘草酸镁对化疗药物诱导的肝细胞损伤有明显的保护作用[6],在一定程度上改善人体肝功能、减缓肝细胞的氧化速率，对治疗肝损伤有良好的效果[7]。其作用机制是稳定肝细胞膜，减轻肝细胞的炎症和坏死，促进肝细胞的再生和修复；通过疏通肝内毛细胆管，促进胆汁排泄，增加胆汁流速，促进黄疸消退及转氨酶下降[8，9]。本试验中，治疗组采用了异甘草酸镁注射液联合含奥沙利铂的化疗方案，肝损伤的发生率为19.4%(7/36)，与对照组的肝损伤发生率44.4%(16/36)相比，差异有统计学意义(P<0.01)。

因此，临床在应用以奥沙利铂为主的化疗方案时，除常有的不良反应外，还应警惕肝损伤的可能。异甘草酸镁能预防奥沙利铂引起的肝损伤，值得临床推广使用。然而，本试验的疾病种类分布不均，患者总例数偏少，还有待进一步的大样本研究。

【参考文献】

[1]叶爱琴，吕建峰，刘华.草酸铂致肝损伤的临床观察[J].肿瘤防治研究，2007，34(10)：783-784.

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[6]陈玉强，洪节约，张雅雅,等.异甘草酸镁治疗肝癌动脉栓塞化疗肝损伤的临床研究[J].实用临床医药杂志，2010，14(17)：15-17.

[7]Mao YM，Zeng MD，Chen Y.Magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of chronic liver diseases：a randomized，doubleblind，multi-doses，active drug controlled，multi-center study[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2009，17：847-851.

[8]赵艳娟，杨梓梅.异甘草酸镁治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2010,26(5)：524-526.

[9]董大勇.异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎的临床观察.实用临床医药杂志，2010,14(19)：36-37.

[本文编辑]李睿旻