分化型甲状腺癌232例术后生存分析

分化型甲状腺癌232例术后生存分析

易俊松龚治林

作者单位:434000 湖北省荆州市第五人民医院

【摘要】目的对比研究三种不同术式治疗分化型甲状腺癌患者10年内的生存状况。方法232例Ⅰ～Ⅲ期分化型甲状腺癌病患者据手术方式分组：①单侧腺叶切除组；②全甲状腺切除组；③全甲状腺切除+预防性中央区颈淋巴结清扫组。采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验及COX回归模型作生存分析。结果⑴三组患者术后喉返神经损伤、喉上神经损伤及甲状旁腺损伤发生率比较均无显著性差异，第③组术后24 h内出血发生率显著高于另外两组(P=0.028)；⑵复发风险：第①组术后累积复发风险显著高于第②组(P=0.000)和第③组(P=0.000)，后两组之间无显著性差异(P=0.057)；⑶死亡风险：第①组术后累积死亡风险高于第②组(P=0.000)和第③组(P=0.000)，后两组之间无显著性差异(P=0.937)；⑷预后因素：手术方式、年龄及病理类型是分化型甲状腺癌复发及死亡的主要影响因素。结论手术方式直接影响分化型甲状腺癌患者术后生存状况，年龄≥45岁、滤泡状癌患者预后较差。

【关键词】分化型甲状腺癌；甲状腺腺叶切除术；全甲状腺切除术；颈淋巴结清扫；预后

通讯作者：龚治林

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.026

中图分类号：R736.1

收稿日期(2014-11-05修回日期 2015-03-15)

Survival Analysis of 232 Patients with Differentiated Thyroid Cancer after Operation

YIJunsong,GONGZhilin.TheFifthHospitalofJinzhou,Jinzhou,434000

Abstract【】ObjectiveTo study the survival of different surgical procedures for differentiated thyroid cancer.MethodsAccording to different surgical methods,232 cases of differentiated thyroid cancer were divided into 3 groups including thyroid lobectomy group (Group 1),total thyroidectomy group (Group 2) and total thyroidectomy plus prophylactic neck dissection group (Group 3).Kaplan-Meier,Log-rank and COX regression were used to study survival.Results⑴There was no significant difference in incidence of unilateral recurrent laryngeal nervous injury,superior laryngeal nervous injury and parathyroid injury of the 3 groups,incidence of postoperative hemorrhage in group 3 was higher than the other 2 groups (P=0.028);⑵Cumulative recurrent hazard in the group 1 had higher risk than group 2 (P=0.000) and group 3 (P=0.000),there was no significant difference between group 2 and group 3 (P=0.057);⑶Cumulative death hazard in group 1 had higher risk than group 2 (P=0.000) and group 3 (P=0.000),respectively,there was no significant difference between the other 2 groups (P=0.937);⑷Prognostic factors:surgical procedures,age and pathological type were main influencing factors affecting recurrence and survival.ConclusionPostoperative survival quality of differentiated thyroid cancer patients are directly correlated with surgical procedures,patients over 45 years old and follicular type have bad prognosis.

【Key words】Differentiated thyroid cancer;Thyroid lobectomy;Total thyroidectomy;Prophylactic cervical lymph node dissection;Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1513～1517)

甲状腺癌的发病率呈逐年上升趋势[1]，其中90%以上为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer,DTC)，DTC治疗效果较好，但由于术后生存期长，长期随访困难，导致大规模、多中心循证医学资料相对缺乏，目前对不同分期的DTC尚未达成标准化的手术方案。DTC首选手术治疗，但在甲状腺的切除范围和是否应行预防性颈淋巴结清扫问题上存在较大争议。本研究通过对232例DTC术后患者长期随访，旨在探讨性别、年龄、手术方式、肿瘤分期、组织学类型等因素对患者术后生存质量的影响。

1资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析1998年6月-2003年6月期间在我院行初次手术治疗的232例Ⅰ～Ⅲ期DTC患者病案资料。记录患者性别、年龄、手术方式、肿瘤分期及组织学类型等可能与预后相关的因素。其中男性68例，女性164例(男女比为1∶2.4)；中位年龄44(19～76)岁；43例行腺叶切除术，140例行全甲状腺切除术，49例行全甲状腺切除+预防性中央区颈淋巴结清扫术；参照美国癌症学会(AJCC)分期标准，Ⅰ期81例，Ⅱ期84例，Ⅲ期67例；术后病检结果：179例为乳头状癌，53例为滤泡状癌。采用电话联系或门诊复查的方式随访(截止2013年6月)，记录复发和死亡等重点事件及其发生时间。平均随访时间(90.0±22.5)个月，总体失访率低于10%。

1.2诊断标准及分组方法

分化型甲状腺癌诊断标准：依据AJCC的TNM分期标准，并结合术后病理诊断结果，纳入Ⅰ～Ⅲ期病例作为研究对象。

手术方式分为以下三组：①单侧腺叶加峡部切除术组；②全甲状腺切除术组；③全甲状腺切除+预防性中央区颈淋巴结清扫术组。所有患者初次术后均接受促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)抑制治疗，且均未接受I131治疗。

1.3统计学处理

数据应用SPSS 19.0统计软件进行分析。三组患者之间并发症发生率比较采用多个独立样本非参数检验(Kruskal-Waillis检验)。分别以复发和死亡为终点事件，以性别、年龄、不同手术方式、肿瘤分期及甲状腺癌组织学类型为自变量，采用Kaplan-Meier法描述生存曲线，对影响预后的单因素分析应用Log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险回归模型。

2结果

2.13组患者术后近期并发症发生率的比较

全体观察对象均无住院期间死亡，232例患者术后近期并发症总体发生率为6.47%(15例)，其中单侧喉返神经损伤5例(2.16%)，喉上神经损伤3例(1.29%)，3例为甲状旁腺损伤(1.29%)，4例(1.72%)患者术后24 h内因为颈部肌肉创面出血肿胀并呼吸困难再次手术止血，均未出现明显食管损伤。上述8例喉部神经损伤患者声音嘶哑、饮水呛咳症状在术后2个月内均明显好转，3例甲状旁腺损伤患者出现持续性甲状旁腺功能减退需每日口服补钙治疗。组间比较4种并发症的发生率，全甲状腺切除+预防性中央区颈部淋巴结清扫术组术后出血发生率显著高于其他两组(P=0.028)，其余3种并发症发生率无显著性差异。见表1。

表1　三组患者术后并发症发病率比较/例

注：*为显著性差异，P<0.05。

2.23组患者术后复发率的比较

以复发为终点事件，手术方式为分组变量，采用Kaplan-Meier法描述3组患者术后复发风险曲线(图1)。本研究将随访期内未发生死亡且未复发者定义为无瘤生存个体。10年随访期内，单侧腺叶切除组43例患者术后5年无瘤生存率为60.5%，10年无瘤生存率为36.1%；全甲状腺切除组140例患者术后5年无瘤生存率为91.3%，10年无瘤生存率为77.4%；全甲状腺切除+预防性中央区颈淋巴结清扫组49例患者术后5年无瘤生存率为91.8%，10年无瘤生存率为62.4%。

Log-rank检验结果显示三组之间存在统计学差异(χ2=39.621,P=0.000)。三组间两两比较，随时间推移单侧腺叶切除组术后随访期内累积复发风险显著高于全甲状腺切除组(χ2=37.290,P=0.000)及全甲状腺切除+预防性中央区颈淋巴结清扫组(χ2=11.295,P=0.000)，后两组之间差异无显著性(χ2=3.623,P=0.057)。

2.3影响术后复发率的因素

以术后10年无瘤生存率为因变量，针对手术方式、年龄、性别、临床病理分期、病理类型及并发症等6个自变量，当选入变量P≤0.05，剔除变量P>0.10时，先作单因素COX回归分析，筛选出手术方式、年龄、病理类型及并发症等4个是影响预后的单因素。将上述4个因素纳入COX全变量模型作多因素回归分析，结果表明：年龄≥45岁、滤泡状癌及术后出现并发症是DTC患者术后复发的危险因素，行全甲状腺切除术(或加预防性颈部中央区淋巴结清扫)可降低DTC患者术后累积复发风险，见表2。

表2　影响DTC患者术后复发率的危险因素

注：*为有显著性差异，且P <0.05；#为有显著性差异，且P<0.01。

2.4三组患者术后死亡率的比较

以死亡为终点事件，手术方式为分组变量，采用Kaplan-Meier法描述生存曲线(图2)。对三组患者术后10年随访期内死亡风险作比较，单侧腺叶切除组43例患者术后5年累积生存率为93.02%，10年累积生存率为52.68%；全甲状腺切除组140例患者术后5年内累积生存率为97.11%，10年累积生存率为91.90%；全甲状腺切除+预防性中央区颈部淋巴结清扫组49例患者术后5年累积生存率为95.92%，10年累积生存率为91.56%。

图1　三组患者术后复发风险曲线

图2　三组患者术后死亡风险曲线

经Log-rank检验表明三组患者术后生存情况具有统计学差异(χ2=45.102，P=0.000)。三组间两两比较，单侧腺叶切除组术后累积生存率显著低于全甲状腺切除组(χ2=38.564，P=0.000)和全甲状腺切除+预防性中央区颈淋巴结清扫术(χ2=16.981，P=0.000)，后两组之间差异无显著性(χ2=0.006，P=0.937)。

2.5影响DTC术后死亡率的因素

以术后10年累积生存率为因变量，针对手术方式、年龄、性别、临床分期、病理类型及并发症等6个自变量，当选入变量P≤0.05，剔除变量P>0.10时，先作单因素COX回归分析，筛选出手术方式、性别、年龄、病理类型及并发症等5个是影响预后的单因素。再将上述5个因素纳入COX全变量模型作多因素回归分析，结果表明：年龄≥45岁者危险性高；滤泡状癌较乳头状癌危险性高；术后并发症是危险因素；性别不影响预后；DTC患者行全甲状腺切除术(或加预防性颈中央区淋巴结清扫)可降低死亡风险，见表3。

表3　影响DTC患者术后死亡率的危险因素

注：*表示具有显著性差异，且P<0.05；#表示具有显著性差异，且P<0.01。

3讨论

一般情况下，分化型甲状腺癌(DTC)病程进展较慢，经合理治疗后常可获得较长的生存期。目前认为手术切除是DTC的首选治疗方案，初次手术尤为重要，合理的手术方式可减少术后近期并发症，同时有效降低远期复发率及死亡率。国内针对不同期别DTC的手术治疗规范尚未达成共识，在Ⅰ～Ⅲ期DTC的手术切除范围方面争议较多，出现了针对同一期别的DTC多种手术方式并行的局面。目前常见的手术方式有3类：单侧甲状腺叶切除术(或加峡部切除)；全甲状腺切除术；全甲状腺切除+预防性中央区颈淋巴结清扫术。本题通过对232例DTC经初次手术治疗的患者进行长达10年的术后随访，利用生存分析的方法从近期并发症、远期复发风险及死亡风险等三个方面比较上述3种术式的疗效，评价不同术式的优缺点，旨在为合理选择手术方式提供参考依据。

3.1手术方式与术后并发症

目前欧美专家大多主张行(双侧)全甲状腺切除术[2]，支持证据主要包括：①约30%的DTC为多灶性或伴有腺内播散，全甲状腺切除可减少癌灶残留，降低远期复发率；②(双侧)全甲状腺切除术后便于I131治疗，能降低 I131治疗剂量及不良反应，提高疗效，尤其适合于伴有淋巴转移的中晚期患者。国内学者难以接受对所有DTC患者均行全甲状腺切除术，主要顾虑在于全甲状腺切除增加了手术难度，使得术后并发症发生率相应升高，影响术后生活质量。Giordano等[3]基于大样本量临床研究报道DTC行双侧淋巴结清扫会增加短暂或永久性甲状旁腺功能减退的风险。本题三组DTC患者(共232例)术后并发症总体发生率为6.47%(共15例)，其中单侧喉返神经损伤5例(2.16%)，喉上神经损伤3例(1.29%)，甲状旁腺损伤3例(1.29%)，术后出血4例(1.72%)，均高于刘春萍等报道的430例DTC全甲状腺切除术后并发症统计数据(分别为3.25%，1.16%，0.69%，0.47%，0.69%)[4]。表明术后并发症可能更多的与术者操作技巧相关，但不能排除可能是由于样本量的差距造成的偏差。此外，本研究显示全甲状腺切除加颈淋巴清扫术后24 h内出血发生率显著高于单侧腺叶切除组及全甲状腺切除，其他并发症无统计学差异，故我们建议在行颈淋巴清扫时应更加重视潜在的出血风险。

3.2手术切除范围与术后复发、死亡风险

DTC患者初次手术治疗时甲状腺体切除范围存在争议。国内学者刘嘉等[5]经术后病理分析发现甲状腺乳头状癌中双侧腺叶同时存在癌灶的比例高达31.2%(69/221)，全甲状腺切除术可减少对侧腺叶癌灶残留。Duren等[6]对1 000例DTC病例进行分析后认为：全甲状腺切除者术后20年生存率显著高于单侧腺叶切除者(92% vs 85%,P<0.01)。Bilimoria等[7]基于对52 173例DTC的研究报道：全甲状腺切除术后复发率 (P=0.05)和死亡率(P=0.04)均低于与单侧腺叶切除组。但Vaisman等[8]研究认为甲状腺体切除范围对DTC患者(尤其是对于低危患者)的预后无显著影响。本研究结果表明，全甲状腺切除患者术后10年内累积复发风险及死亡风险均显著低于(单侧)腺叶切除者，建议DTC患者行全甲状腺切除治疗。

对于Ⅰ～Ⅲ期DTC患者初次手术治疗时是否应常规行预防性中央区颈部淋巴结清扫问题一直存在争议。国内刘嘉等[5]经术后病理分析发现甲状腺乳头癌患者颈中央区淋巴结转移比例达43.0%(95/221)。国外Sipos等[9-10]报道DTC颈淋巴结转移率高达20%～80%。故有观点认为应常规行预防性颈中央区淋巴结清扫，支持依据包括：①颈部淋巴结转移可能影响预后，且再次手术时由于瘢痕粘连及周围侵润可能增加手术损伤风险；②此外，清扫颈淋巴结有助于临床病理分期，指导后续治疗。但多数学者不推荐常规行颈部淋巴结清扫，理由如下：①DTC颈淋巴结转移率虽高，但其中仅有15%复发，且经再次手术切除后不影响远期生存率[11]；②颈淋巴结清扫会增加术后并发症的发生率[3]，影响术后生存质量；③另有文献报道是否存在颈部淋巴结转移不影响DTC患者的预后[12]。本研究结论与后者一致，故不支持常规行预防性颈中央区淋巴结清扫。

本研究经过平均(90.0±22.5)个月的随访发现，全甲状腺切除术后累积复发风险和死亡风险均明显低于单侧腺叶切除术式，但行预防性中央区颈淋巴结清扫并未进一步改善术后无瘤生存率及总体生存率。因此，我们认为全甲状腺切除术是Ⅰ～Ⅲ期DTC 患者最为合理的手术方案，预防性颈淋巴结清扫不能改善预后，还会增加术后出血风险。

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(编辑：吴小红)