耐多药肺结核患者不同化疗方案疗效及不良反应的临床观察

刘 会，董雅坤，张 娜，陈素丽，刘 锐，张晓光*

（1.河北省胸科医院结核内科，河北石家庄050041;2.河北省望都县医院重症医学科，河北望都072450）

耐多药肺结核患者不同化疗方案疗效及不良反应的临床观察

刘 会1，董雅坤1，张 娜2，陈素丽1，刘 锐1，张晓光1*

（1.河北省胸科医院结核内科，河北石家庄050041;2.河北省望都县医院重症医学科，河北望都072450）

目的 观察及分析耐多药肺结核患者不同化疗方案临床疗效及不良反应。方法 耐多药肺结核患者81例随机分为A组41例和B组40例，A组采用以氟喹诺酮类莫西沙星及注射用药阿米卡星为核心、B组采用以氟喹诺酮类左氧氟沙星及注射用药卷曲霉素为核心治疗方案，比较分析2组临床表现、不同时间的痰菌转阴率、影像学表现及治疗前后的相关不良反应等。结果 A组治疗早期（治疗2个月末）临床有效率、痰菌转阴率及影像学病灶吸收方面优于对照组（P＜0.05），而2组不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 对于耐多药肺结核患者应用6 MfxAmPaZE/18 MfxPaZE治疗方案安全、有效，且在早期疗效方面更优。

结核，肺;广泛耐药结核;药物毒性

耐多药结核病是指结核分枝杆菌至少对利福平（RFP）、异烟肼（INH）2种及以上抗结核药产生耐药的结核病［1］，直接威胁到人类健康。耐多药结核病和广泛耐药结核病药物治疗效果差，治愈率低，病死率高，传播性强［2］，是近年来结核病控制中亟待解决的问题［3］。化学治疗方案是耐多药肺结核治疗的核心，如何选择合理化疗方案是治疗耐多药肺结核多年来反复讨论的话题。本研究观察不同化疗方案的疗效及不良反应，旨在探索耐多药肺结核更加合理、有效、安全的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008—2011年河北省胸科医院收治的耐多药肺结核患者81例。入选标准：①痰抗酸染色阳性;②痰培养结果至少对INH及RFP耐药;③胸部CT可见肺内阴影，合并或不合并空洞形成。排除标准：①随诊治疗、观察至24个月足疗程，治疗过程中出现不依从自动出组者;②合并心、肝、肾脏病，合并矽肺、糖尿病等及妊娠者。随机分为A组41例，男性26例，女性15例，年龄18～65岁，平均（40.6±5.6）岁，病程3个月～6年;对照组40例，男性24例，女性16例，年龄18～62岁，平均（39.5±7.3）岁，病程2个月～5年。2组性别、年龄、病程、病情严重程度等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 A组采用6 MfxAmPaZE/18 MfxPaZE化疗方案。前 6个月莫西沙星（M fx） 0.4 g/次，1次/d口服;阿米卡星（Am）0.4 g/次，1次/d肌内注射;力克肺疾片（Pa）0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺胶囊（Z）0.5 g/次，3次/d口服;乙胺丁醇胶囊（E）0.75 g/次，1次/d口服。后18个月莫西沙星0.4 g/次，1次/d口服;力克肺疾片0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺胶囊0.5 g/次，3次/d口服;乙胺丁醇胶囊0.75 g/次，1次/d口服。B组采用6 LfxCmPaZPto/18LfxPaZPto化疗方案。前6个月左氧氟沙星（Lfx）0.2 g/次，2次/d口服;卷曲霉素（Cm）0.75 g/次，1次/d肌内注射;力克肺疾片0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺胶囊0.5 g/次，3次/d口服;丙硫异烟胺0.2 g/次，3次/d口服。后18个月左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d口服;力克肺疾片0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺胶囊0.5 g/次，3次/d口服;丙硫异烟胺0.2 g/次，3次/d口服。

1.3 化疗管理 采用全程监督化疗管理，住院期间在医务人员面视下服药，出院后由家属遵医嘱监督面视服药，出院后每月随访1次，到疗程结束，随时记录药物不良反应，以确保患者全程规律化疗。

1.4 疗效判断标准 ①临床标准：观察患者咳嗽、咳痰、发热、乏力、盗汗、咯血等临床症状变化情况，以上症状逐渐好转直至消失为有效。②细菌学标准：以连续3次痰涂片抗酸染色阴性为转阴。③影像学（胸部CT）标准：以病变吸收面积在基础病变面积1/2以上为显著，定为A级;以病变吸收面积在基础病变面积1/5～1/2为吸收，定为B级;以病变吸收面积在基础病变面积1/5以下，定为C级;病变面积增大，定为D级。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床症状 A组2个月末时临床有效率高于较B组高（P＜0.05），2组6、12、18、24个月末时临床有效率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组临床症状治疗有效率比较Table 1 Comparison of clinical effects between two groups （例数，%）

2.2 细菌学观察 A组2个月末时痰涂片转阴率高于B组（P＜0.05），2组6、12、18、24个月末痰涂片转阴率差异均无统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 影像学观察 治疗2个月末时复查胸部CT，A组临床疗效和临床有效率均优于B组（P＜0.05），治疗24个月末时2组临床疗效和临床有效率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3，4。

表2 2组痰菌转阴率比较Table 2 Com parison of sputum negative conversion rate between two groups （例数，%）

表3 2组治疗2个月末胸部CT变化比较Table 3 Comparison of the image performance after two months＇treatment between two groups （例数，%）

表4 2组治疗24个月末胸部CT变化比较Table 4 Comparison of the image performance after 24 months between tw o groups （例数，%）

2.4 不良反应 在24个月治疗过程中，首位不良反应为消化道症状（以恶心、纳差、反酸、烧心为主），整个疗程各个阶段均有出现，对症治疗可有好转;其次为肝功能损伤（以转氨酶升高为主），早期多见，经静脉或口服保肝药物治疗后均得到改善，可以继续完成疗程;其他不良反应为白细胞降低、皮疹等。2组间各种不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 2组不良反应发生率比较Table 5 Comparison of adverse reactionsbetween two groups （例数，%）

3 讨 论

目前全球结核病呈现回升趋势，造成这一现象的主要原因有HIV感染的蔓延、移民中的结核病问题以及多发耐药菌株的蔓延。我国是结核病耐药发生率较高的国家之一。研究发现，我国结核病患者约有25%的患者对异烟肼、利福平或者二者同时耐药，多药耐药性肺结核约占10%左右［4］。依从性差、不规则用药是发生耐多药肺结核的主要原因，也是一部分耐多药肺结核患者治疗失败的原因［5］。杜雨华等［6］认为耐多药肺结核患者治疗失败危险因素是：化疗方案不合理、不规则治疗、肺部空洞性病灶等。对于耐药肺结核尤其是耐多药肺结核治疗的关键应选择合理治疗方案，即选用敏感药物，合理应用，提高治疗质量。

目前对于耐多药肺结核治疗方案的选择仍处于临床摸索应用阶段。一方面耐多药结核菌对化疗药物敏感度低、反应较慢，需多种药物联合长期化疗，达到最佳杀菌、抑菌、治疗效果，另一方面不可避免的长期多种药物联合应用不良反应的叠加。既往多年积累的研究表明，治疗耐多药结核病药物品种应达到5种或以上，以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心，配合2～3种口服二线药及敏感的一线药组成方案［7］。耐多药结核病治疗的成功与患者生存情况、选择的药物及方案密切相关，但仍需更多的临床试验对耐多药结核病的治疗进行观察和验证［8］。

本研究尝试从临床有效性、安全性、依从性等多方面着手，对2种常用方案的耐多药肺结核治疗效果进行观察和比较，以期为今后耐多药肺结核用药选择提供参考。

目前临床常用的化疗药物中，多选用异烟肼、利福喷丁、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫异烟胺、阿米卡星、卷曲霉素、左氧氟沙星、莫西沙星等多种药物组成耐多药化疗方案。异烟肼与其他抗结核药物无交叉耐药性，是目前认为治疗有效且不良反应少的抗结核药物［9］;阿米卡星及卷曲霉素均为氨基糖苷类广谱抗生素，具有较强的抗结核作用，作为二线药物用于耐药肺结核的治疗;结核分枝杆菌对氟喹诺酮类产生自发突变率低，且无交叉耐药性，为耐药性结核病的常规选择［10］，且氟喹诺酮类药物在肺组织内药物浓度高，在巨噬细胞中与吡嗪酰胺有协同作用［11］;吡嗪酰胺属于细胞内抗菌药，在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强;丙硫异烟胺是异烟酸的衍生物，对结核分枝杆菌有抑菌作用，也可增加异烟肼的抗结核作用［4］。

耐多药肺结核患者的临床疗效评定主要依据痰结核分枝杆菌涂片和痰培养以及影像学改变［12］。考虑患者病情、治疗依从性及经济等多方面原因，本研究A组采用6 M fxAmPaZE/18 MfxPaZE化疗方案，以氟喹诺酮类莫西沙星及注射用药阿米卡星为核心，配以异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇;B组采用6 LfxCmPaZPto/18 LfxPaZPto化疗方案，以氟喹诺酮类左氧氟沙星及注射用药卷曲霉素为核心，配以异烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺。经观察发现，A组咳嗽、咳痰及发热等症状改善明显早于B组，早期的肺部病变吸收情况优于B组。提示莫西沙星联合阿米卡星组可能在更早期对肺部结核感染以及其他合并的细菌感染和炎症给予更好的控制，能尽快达到促进局部肺组织的修复及空洞愈合的作用。但2组在痰菌转阴率方面未出现明显差别，提示在合理性组合下的抗结核方案对结核菌杀菌抑菌效果差别不明显。不良反应方面观察，2组均出现部分药物不良反应患者，差异无统计学意义。

总之，由6 MfxAmPaZE/18 MfxPaZE组成的化疗方案可以安全、有效地控制耐多药肺结核患者的病情，且在早期疗效方面更优，可供临床参考。

［1］ 王明芹，许卓文.耐药性结核快速诊断的研究进展［J］.河北医科大学学报，2013，34（6）：742－744.

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［3］ 高丽，肖和平，胡忠义，等.耐多药结核分枝杆菌对利福布汀和利福平的交叉耐药性分析［J］.中华结核和呼吸杂志，2012，35（5）：333－335.

［4］ Zhao Y，Xu S，Wang L，et al.National survey of drug－resistant tuberculosis in China［J］.N Engl JMed，2012，366（23）：2161－2170.

［5］ 尹洪云，何娅，邹丹凤，等.161例耐多药肺结核治疗随访结果［J］.中国防痨杂志，2012，34（2）：110－114.

［6］ 杜雨华，苏汝钊，周蕙贤，等.116例耐多药肺结核治疗转归情况影响因素分析［J］.中国防痨杂志，2012，34（1）：19－22.

［7］ 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南（2009）［J］.中华结核和呼吸杂志，2010，33（7）：485－497.

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［10］ 曾安津，董霞.莫西沙星与左氧氟沙星治疗耐药性肺结核的疗效比较［J］.临床肺科杂志，2012，17（11）：2036－2037.

［11］ 马燕妮.莫西沙星与左氧氟沙星治疗耐多药肺结核的临床效果观察［J］.中国当代医药，2014，21（8）：86－88.

［12］ 郝晓晖，姚岚，唐神结，等.初治耐多药肺结核临床疗效及其转归队列分析［J］.中华传染病杂志，2012，30（3）：157－161.

（本文编辑：许卓文）

Curative effects and adverse reaction of different chemotherapies for patients with m ulti-d rug resistant pulmonary tuberculosis

LIU Hui1，DONG Ya－kun1，ZHANG Na2，CHEN Su－li1，LIU Rui1，ZHANG Xiao－guang1*
（ 1． Department of Tuberculosis and Respiratory Medicine，Chest Hospital of Hebei Province， Shijiazhuang 050041，China; 2． Department of ICU，Wangdu County Hospital， Hebei Province，Wangdu 072450，China）

Objective To study the clinical effects and adverse reaction of different chemotherapies for patients with multi－drug resistant pulmonary tuberculosis.MethodsEighty－one patients with multi－drug resistant pulmonary tuberculosis were randomly divided into A group （moxifloxacin and amikacin group，41 cases）and B group（levofloxacin and capreomycin group，40 cases），then the clinical manifestations，sputum negative conversion rate，image performance and adverse reaction before and after treatment were compared between two groups.ResultsThe clinical effect，sputum negative conversion rate and the image performance of A group at early treatment（treatment at two months）were superior to those of group B（P＜0.05）.However，there were no significant differences in adverse reactions between two groups（P＞0.05）.ConclusionThe 6 MfxAmpaZE/18 Mfx PaZE prescription in the treatment of multi－drug resistant pulmonary tuberculosis is safe and effective，especially in the early treatment stage.

tuberculosis，pulmonary;extensively drug－resistant tuberculosis;drug toxicity

R521

A

1007－3205（2015）03－0265－04

2014－09－05;

2014－12－05

河北省科学技术研究与发展指导计划项目（122777111）

刘会（1982－），男，河北保定人，河北省胸科医院主治医师，医学学士，从事结核疾病诊治研究。

*通讯作者。E－mail：63835946@qq.com

10.3969/j.issn.1007－3205.2015.03.006