强化阿托伐他汀治疗对冠心病介入治疗患者颈动脉斑块的影响

朱 军，王 屹，王连生江苏省省级机关医院心内科，江苏 南京 004；南京医科大学第一附属医院心内科，江苏 南京 009

冠心病（coronary artery disease,CAD）已经成为疾病致死的重要原因［1］，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）目前是治疗CAD患者主要的方法之一［2］。一些研究已经表明他汀类药物对接受PCI的CAD患者的具有心脏保护作用［3-4］，随后的一些研究则进一步观察了不同剂量他汀类药物治疗对心肌梗死发生率的影响，结果证明拟行PCI的患者术前给予负荷剂量的他汀类药物可显著降低心肌梗死的发生率［5-10］。Kadoglou等［11］对强化他汀降低心肌梗死发生率的机制进行了探讨，观察到强化他汀治疗有益于颈动脉斑块的稳定，进而可能会有助于心肌梗死的降低。本研究通过观察中国人群中颈动脉内中膜厚度（intima media thickness,IMT）、斑块面积（plaque area,PA）的变化以明确强化阿托伐他汀治疗对PCI围手术期的CAD患者颈动脉斑块的影响，进而明确强化他汀治疗影响心血管系统疾病发病的具体机制。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选择2010年5月～2011年4月期间在南京医科大学第一附属医院心血管内科住院择期行PCI的CAD患者120例，随机分为两组，常规治疗组60例，强化治疗组60例。两组患者在年龄、性别、糖尿病、高血压病、高脂血症病史等均有可比性。高血压病定义为收缩压和或舒张压大于或等于140 mmHg和或90 mmHg或者正使用过相关降压药物。糖尿病则定义为空腹血糖水平高于7.0 mmol/L或目前行糖尿病饮食调节、服用相关的降糖药物。高脂血症定义为总胆固醇水平大于5.72 mmol/L或者正接受相关的降脂药物。吸烟定义为每天抽至少10支。

1.2 选择标准

入选标准：(1)年龄范围：35～75岁；(2)临床诊断非ST段抬高的急性冠脉综合征或稳定型心绞痛；(3)拟择期行PCI。

排除标准：（1）急性ST段抬高心肌梗死；（2）正在服用或根据研究者判断需要长期服用，超过阿托伐他汀20 mg、辛伐他汀20 mg、氟伐他汀80 mg、瑞舒伐他汀5 mg、洛伐他汀40 mg的他汀类药物，或需要同时服用贝特类调脂药物；（3）计划6个月内再次行PCI；（4）近1个月内未服用他汀类药物的患者，入选前低密度脂蛋白胆固醇水平(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)<1.8 mmol/L；（5）终末期慢性充血性心力衰竭或LVEF<30%；（6）对HMG-CoA还原酶抑制剂过敏，或既往因服用此类药物发生过严重不良反应，或不适合服用他汀类药物的患者；（7）活动性肝病或肝功能不全，或谷草转氨酶/谷丙转氨酶>1.5倍正常参考值上限；（8）已诊断肌病，或肌酶升高（肌酸磷酸激酶>2倍正常参考值上限）。

1.3 研究方法

所有入选病例均详细采集病史（高血压病、糖尿病、高脂血症病史等），两组患者均于PCI术前、术后1个月、术后6个月测定受试者的颈动脉IMT、PA。抽取受试者静脉血后放置高速离心机内离心，温度设为4℃，经5000 r/min高速离心后，10 min后提取上清液，放入EP试管，置入-20℃冰箱冻存。使用ELISA法检测受试者的血糖、血脂等指标。

常规治疗组患者在围手术期没有进行强化阿托伐他汀治疗，按照常规剂量的他汀治疗（常规剂量的他汀治疗包括不超过阿托伐他汀20 mg、辛伐他汀20 mg、氟伐他汀80 mg，瑞舒伐他汀5 mg）；强化治疗组患者在术前两天服用阿托伐他汀80 mg，术后继续服用阿托伐他汀40 mg或20 mg长期维持。

应用颈动脉超声测量颈动脉IMT及PA［12-13］。受试患者在治疗前后均采用HP5500彩色多普勒超声由同一熟练操作者检测患者双侧颈动脉。患者取仰卧位，颈后仰，充分暴露颈部。（1）测量颈动脉IMT：在颈总动脉结构显示最清楚处测量管壁IMT，测量3次，取平均值；（2）颈动脉粥样硬化斑块的定义为：局部IMT>1.2 mm。斑块的测量用二维彩色多普勒，在纵切面上测量斑块的最大厚度，计算其横切面最大面积，若同时有数块斑块，取其最大者为观察指标。

1.4 统计学分析

所有数据均输入SPSS18.0统计软件中进行分析，计量资料以均值±标准差表示，两组之间比较采用t检验。计数资料采用百分数（%）表示，组间的比较采用卡方检验。所有检验都是基于双侧尾检验，P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

强化他汀治疗组及常规治疗组的受试者的高血压病、高脂血症的发病率无统计学差异（P>0.05，表1），糖尿病的发病率在两组之间的分布具有统计学差异（P<0.05）。

表1 所有受试者的基本资料(n=60)

2.2 两组患者PCI术前、术后1个月颈动脉IMT、PA及高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、LDL-C的比较

两组受试者在PCI术后1个月的颈动脉IMT分别为1.08±0.21 mm、1.20±0.32 mm，两组患者颈动脉IMT在PCI术前、术后1个月的变化存在统计学意义差异的[OR=0.62，95%CI（0.13-3.05），P=0.015]。PCI术后 1个月强化阿托伐他汀治疗组和常规治疗组中颈动脉PA分别为13.25±1.66 mm、14.89±1.48 mm，两组中颈动脉PA在PCI术前、术后1个月的变化同样存在统计学意义差异的 [OR=0.78，95%CI（0.09-1.69），P=0.041]（表2）。随访1个月后，两组中HDL-C、LDL-C水平的变化有显著性差异（P<0.05）。

表2 强化阿托伐他汀和常规治疗组中患者PCI术后1个月颈动脉IMT、PA比较

2.3 两组患者PCI术前、术后6个月颈动脉IMT、PA及HDL-C、LDL-C的的比较

两组受试者在PCI术后6个月的颈动脉IMT分别为1.00±0.18 mm、1.13±0.26 mm，两组患者颈动脉IMT在PCI术前、术后6个月的变化存在统计学意义差异的[OR=0.58，95%CI（0.10-2.90）,P=0.013]。PCI术后6个月强化他汀治疗组和常规治疗组中颈动脉PA分别为11.06±1.32 mm、12.70±1.28 mm，两组中颈动脉PA在PCI术前、术后6个月的变化同样存在统计学意义差异的[OR=0.70，95%CI(0.11-1.78)，P=0.035]（表3）。随访6个月后，两组中HDL-C、LDL-C水平的变化有显著性差异（P<0.05）。

表3 强化阿托伐他汀和常规治疗组中患者PCI术后6个月颈动脉IMT、PA比较

3 讨论

我们的研究表明中国人群中强化阿托伐他汀治疗可以显著性减少颈动脉IMT、PA，升高了接受PCI的CAD患者的HDL-C水平、降低了LDL-C水平。

Nicholls等［14］]将122个受试者分为两组，其中一组受试者每天给予80 mg阿托伐他汀治疗，另外一组则每天给予40 mg阿托伐他汀治疗，随访18个月后观察到80 mg治疗组中动脉PA发生显著性减小，说明强化阿托伐他汀有助于动脉粥样斑块的减少，这与我们的研究结果是一致的，在我们的研究中强化阿托伐他汀对CAD患者颈动脉IMT、PA的改善在PCI术后6个月时更加明显。Yu等［15］则入选了112例CAD患者，并将他们随机分为两组，一组给予80 mg阿托伐他汀治疗，另外一组则给予10 mg低剂量的阿托伐他汀治疗，研究持续时间26周，他们观察到颈动脉IMT在80 mg高剂量组中有显著性降低，而在低剂量组则没有观察到颈动脉IMT的改变有统计学差异。在我们研究的高剂量组及低剂量他汀组中均观察到颈动脉IMT有明显的降低，低剂量组中的观察结果与Yu等不同可能的原因在于我们低剂量组他汀使用量较大，同时我们随访的时间较他们的研究相对长一些，因此可能会在低剂量组也发现颈动脉IMT有显著性降低。

Kini等［16］在使用短期的强化他汀治疗后观察到脂质的分解加速，这也可解释强化他汀治疗对颈动脉IMT及PA有显著性的降低。Yang等［17］的研究表明长期的血脂控制对颈动脉IMT有显著性降低，因此强化他汀治疗可通过影响血脂水平，进而可能影响颈动脉血管。在我们的研究中还观察到强化他汀使CAD患者血浆中HDL-C水平有显著性上升，使LDL-C水平有明显的降低。Martinez-Hervas等［18］在西班牙人群中入选了100名家族性高脂血症患者，其中20名含有颈动脉斑块的受试者最终入选了研究，经过两年的随访研究，结果观察到在强化阿托伐治疗后颈动脉斑块的厚度及LDL-C水平都有了显著性下降，分别减少了10%和30%。Mitsutake等［9］对冠状动脉前降支血管壁上的软斑块进行强化阿托伐他汀治疗，经过6个月的随访检测发现LDL-C水平较治疗前有明显的降低，冠状动脉斑块较前有显著性减小。综上研究表明强化他汀治疗可能通过影响受试者血浆中HDL-C、LDL-C等进而影响颈动脉粥样斑块，这也得到YokoiH等［19］的证实。

Yamasaki等［20］研究表明强化他汀治疗可以显著降低CRP等炎症因子，而后者与颈动脉斑块存在密切相关[21]，因此强化他汀治疗可能会影响炎症因子的水平进而有助于颈动脉斑块的消退。

本研究的局限性包括：（1）我们研究入选的样本量较小；（2）我们研究随访的时间相对比较短；（3）我们观察的时间点比较少。希望通过我们以后更大样本量、更长时间的随访研究、增加观察的时间点进一步明确强化阿托伐他汀治疗对接受PCI的CAD患者颈动脉斑块的的影响。

［1］Ozben B,Erdogan O.The role of inflammation and allergy in acute coronary syndromes［J］.Inflamm Allergy Drug Targets,2008,7(3):136-44.

［2］Brener SJ,Ellis SG,Schneider J,et al.Frequency and long-term impact of myonecrosis after coronary stenting［J］.Eur Heart J,2002,23(11):869-76.

［3］Briguori C,Colombo A,Airoldi F,et al.Statin administration before percutaneous coronary intervention:Impact on periprocedural myocardial infarction J］.Eur Heart J,2004,94(6A,S):112E.

［4］Zhao XQ,Krasuski RA,Baer J,et al.Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome:a combined analysis of the familial atherosclerosis treatment study(FATS),the HDL-Atherosclerosis treatment study(HATS),and the armed forces regression study(AFREGS)J］.Am J Cardiol,2009,104(11):1457-64.

［5］ Di Sciascio G,Patti G,Pasceri V,et al.Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDARECAPTURE(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty)Randomized Trial［J］.J Am Coll Cardiol,2009,54(6):558-65.

［6］Jia XW,Fu XH,Zhang J,et al.Intensive cholesterol lowering with statin improves the outcomes of percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome［J］.Chin Med J(Engl),2009,122(6):659-64.

［7］van Kuilenburg J,Lappegard KT,Sexton JA,et al.Persisting thrombin activity in elderly patients with atrial fibrillation on oral anticoagulation is decreased by anti-inflammatory therapy with intensive cholesterol-lowering treatment［J］.J Clin Lipidol,2011,5(4):273-80.

［8］Nesar HV,Yosef NK.Short-term therapy with high dose atorvastatin in patients with coronary artery disease can reduce inflammatory process［J］.Acta Med Iran,2010,48(4):218-21.

［9］ Mitsutake R,Miura SI,Okamura KA,et al.Successful intensive lipid-lowering therapy using atorvastatin stabilizes coronary artery plaque as assessed by multi-detector row computed tomography［J］.Intern Med,2007,46(12):859-63.

［10］Mega JL,Morrow DA,Cannon CP,et al.Cholesterol,C-reactive protein,and cerebrovascularevents following intensive and moderate statin therapy［J］.J Thromb Thrombolysis,2006,22(1):71-6.

［11］Kadoglou N,Gerasimidis T,Moumtzouoglou A,et al.Intensive lipid-lowering therapy ameliorates novel calcification markers and GSM score in patients with carotid stenosis［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg,2008,35(6):661-8.

［12］ Krasinski A,Chiu B,Spence JD,et al.Three-dimensional ultrasound quantification of intensive statin treatment of carotid atherosclerosis［J］.Ultrasound Med Biol,2009,35(11):1763-72.

［13］ Tzou WS,Korcarz CE,Aeschlimann SE.Use of hand-held ultrasound by a nonsonographer clinician to measure carotid intimamedia thickness［J］.JAm Soc Echocardiogr,2006,19(10):1286-92.

［14］Nicholls SJ,Tuzcu EM,Schoenhagen P,et al.Effect of atorvastatin(80 mg/day)versus pravastatin(40 mg/day)on arterial remodeling at coronary branch points(from the REVERSAL study)J］.Am J Cardiol,2005,96(12):1636-9.

［15］Yu CM,Zhang Q,Lam L,et al.Comparison of intensive and lowdose atorvastatin therapy in the reduction of carotid intimal-medial thickness in patients with coronary heart disease［J］.Heart,2007,93(8):933-9.

［16］Kini A,Baber U,Kooacic JC,et al.Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy［J］.JAm Coll Cardiol,2013,62(1):21-9.

［17］Yang JM,Guo XH,Yu X.Long-term intensive glycemic and lipid control ameliorates the carotid intima medial thickness in type 2 diabetes mellitus［J］.Beijing Da Xue Xue Bao,2007,39(6):649-52.

［18］Martinez-Hervas S,Priego A,Lorente RA,et al.Subclinical carotid atherosclerosis in patients with familial combined hyperlipidemia.Two years follow-up after treatment with high doses of atorvastatin［J］.Med Clin(Barc),2012,138(1):1-6.

［19］Yokoi H,Nohara R,Daida H,et al.Change in carotid Intima-Media thickness in a High-Risk group of patients by intensive Lipid-Lowering therapy with rosuvastatin subanalysis of the JART study［J］.Int Heart J,2014,55(2):146-52.

［20］Yamasaki T,Iwashimay,Iesmins,et al.Comparison of efficacy of intensive versus mild pitavastatin therapy on lipid and inflammation biomarkers in hypertensive patients with dyslipidemia［J］.PLoS One,2014,9(2):e89057.

［21］Prahl U,Wikstrand J,Bergstrom GM,et al.Slightly elevated High-Sensitivity C-Reactive protein (hsCRP) concentrations are associated with carotid atherosclerosis in women with varying degrees of glucose tolerance［J］.Angiology,2010,61(8):793-801.