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真核翻译起始因子4E结合蛋白1

2015-12-26,,2

中南医学科学杂志 2015年3期
关键词:复合物激酶细胞周期

, ,,2

(1.南华大学公共卫生学院,湖南 衡阳 421001;2.军事医学科学院放射与辐射医学研究所)

·专家论坛·

真核翻译起始因子4E结合蛋白1

骆慧惠1,黄波1,周平坤1,2

(1.南华大学公共卫生学院,湖南 衡阳 421001;2.军事医学科学院放射与辐射医学研究所)

真核翻译起始因子4E结合蛋白1; mTOR信号通路; 肿瘤侵袭、耐药性; 细胞周期; 细胞凋亡

真核翻译起始因子4E结合蛋白1(eIF4E-binding protein 1,4E-BP1)是一种高度保守的小分子蛋白,在蛋白翻译起始途径选择中发挥重要的功能。4E-BP1通过与脚手架蛋白eIF4G竞争性结合转录起始因子eIF4E,抑制eIF4E的功能及帽依赖性蛋白质翻译起始。4E-BP1受PI3K/AKT/mTOR、MEK/ERK/MAPK等多种信号通路的调节,4E-BP1发生磷酸化修饰后与eIF4E解离。除负调控蛋白翻译起始功能外,4E-BP1还通过调节cyclinD1的翻译、与PLK1相互作用等,从而影响细胞周期进程。mTOR/4E-BP1通路还参与调节线粒体依赖性凋亡通路。临床研究还发现,4E-BP1与肿瘤细胞侵袭力、肿瘤对化疗耐药性和肿瘤预后有关。

1 4E-BP1的基本功能:负调控帽依赖性蛋白翻译起始

真核细胞蛋白翻译起始主要有两种调节机制,即5′端帽(Cap/m7GpppX)依赖和帽非依赖调节机制。其中帽依赖的翻译起始调节模式是在mRNA的5′端m7GpppX帽结构形成一个前起始eIF4F复合物,由RNA解旋酶eIF4A、帽结合蛋白eIF4E和支架蛋白eIF4G三个亚基构成。eIF4E能够与mRNA的5′ Cap结构结合,并通过eIF4G与eIF4A共同形成eIF4F复合物,eIF4F可打开5′非翻译区(UTR)的二级结构,促进核糖体与mRNA 5′末端结合。eIF4E-结合蛋白1(eIF4E-binding protein,4E-BP1)是一种高度保守的小分子蛋白,属于eIF4E蛋白家族,是eIF4F功能负调节分子,即4E-BP1可与eIF4G竞争性结合eIF4E分子,促使其与eIF4F复合物解聚。在静止细胞中,低磷酸化形式的4E-BP1在mRNA帽端与转录起始因子eIF4E紧密结合,从而抑制蛋白翻译起始eIF4F复合物的形成。细胞受生长因子或其它因素刺激后,4E-BP1在多个位点发生磷酸化修饰,磷酸化的4E-BP1与eIF4E解离,后者随即与eIF4G结合,形成有功能性的eIF4F复合物,促进蛋白质翻译[1]。因此,4E-BP1在帽依赖翻译中发挥限速作用,是蛋白翻译起始途径选择中的一个重要的功能调节分子,它参与蛋白质合成、细胞的存活和细胞的生长、增殖和代谢。4E-BP1磷酸化和稳定性可以受多个信号转导通路和激酶的调控,包括PI3K/AKT信号通路、MAPK信号通路、mTOR信号通路等[2,3]。mTOR信号通路通过两条途径促进蛋白合成:其一是磷酸化4E-BP1使其失活,从而促进蛋白翻译起始复合物的形成;其二是磷酸化和激活核糖体蛋白S6激酶1(S6K1)。

真核细胞的蛋白翻译终止点是蛋白合成的另一个调控点,由两个相互结合的释放因子eRF1和eRF3介导的,哺乳动物细胞中有两个基因编码eRF3产物,即eRF3a/GSPT1和eRF3b/GSPT2。eRF3a/GSPT1是哺乳类细胞中执行翻译终止功能的主要因子,eRF3b/GSPT2可以替代此功能。最近有研究发现过表达eRF3b蛋白可促进HepG2细胞有G1期进入S期,与此同时,4E-BP1的S65位点呈超磷酸化状态[4]。4E-BP1最初eRF3b蛋白的差异表达为作为肝细胞癌生物标志物而发现,能够改变细胞周期的同时影响HepG2中4E-BP1 Ser65位的磷酸化状态。此前就有报道,敲低eRF3a后会诱发G1期阻滞,通过抑制mTOR活动导致蛋白翻译速率下降[5]。

2 调节4E-BP1的上游信号通路

4E-BP1是PI3K/Akt/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK两条信号转导通路下游的关键靶分子之一[6]。

2.1 PI3K/Akt/mTOR途径调节4E-BP1磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号转导通路是一个调节细胞增殖,生存,代谢和生长的重要通路,主要调节其重要的下游效应器如蛋白激酶B(PKB或Akt)和哺乳类雷帕霉素靶(mTOR)通路。在磷脂激酶PI3K作用下,磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PI[4,5]P2)被磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3),PIP3一方面将Akt招募到胞浆膜处,另一方面激活磷脂肌醇依赖激酶1(PDK1)。Akt被PDK1和mTOR复合物2(mTORC2)磷酸化激活。在PI3K信号通路中,磷酸酶与张力蛋白同源物(PTEN)能催化PIP3去磷酸化,使其反转成为PI[4,5]P2,因而PTEN是PI3K信号通路的重要负调控分子,也是其发挥肿瘤抑制功能的重要作用机制。Akt属于激酶AGC家族(AMP/GMP激酶和蛋白激酶C)[7],是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,Akt激酶活性依赖于其Thr308和Ser473位点的磷酸化。如上所述,PDK1催化Thr308位点磷酸化,而且此磷酸化对Ser473位点磷酸化有调节作用[8,9]。催化Akt的Ser473位磷酸化的激酶有mTORC2[10]、DNA-PKcs[11]和ATM[12]。Akt有一系列下游底物,其中包括结节性硬化症复合物2(TSC2)。TSC2是GTP酶激活蛋白,通过小G蛋白Rheb负调节mTOR。mTOR有两种复合物形式mTORC1和mTORC2[13],mTORC1对雷帕霉素敏感,主要调控p70S6激酶(S6K1)和4E-BP1的磷酸化。

2.2 RAS/RAF/MEK/ERK途径调节4E-BP1 Ras蛋白为癌基因ras的产物,具有活化态的GTP结合构像与失活态的GDP结合构像,激活的Ras与丝/苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合,并激活Raf-1。Raf-1进一步磷酸化MEK。MEK属于少有的双重特异性激酶,使丝/苏氨酸和酪氨酸磷酸化,最后高度选择性地激活ERK。Raf1/MEK/ERK/MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路共同调节4E-BP1的磷酸化[14,15]。但也有研究报道,造血细胞系在丙二醇甲醚醋酸酯(PMA)作用下,4E-BP1的转录活性和蛋白表达水平均降低,此反应依赖于ERK/MAPK的激活[16]。

此外,磷酸酶PPM1G通过促使4E-BP1去磷酸化,负调节蛋白翻译起始[17]。

3 4E-BP1对细胞周期的调节

细胞周期蛋白(Cyclin D1)是细胞周期中短暂出现的基因表达产物,具有严格的周期顺序性,与特定的CDK(周期素依赖性激酶)结合构成复合体,可在G1/S交界处将信号转导途径与细胞周期调控联系起来,完成各个时期的转换,而后降解。其过度表达可缩短G1期,并减少对生长因子的依赖性。故可在限制正常细胞生长的条件下越过G0/S和(或)G1/S过渡点而持续分裂增殖[18]。Raf-1是4EBP1磷酸化的主要上游调节分子之一,其通过4E-BP1来调节cyclin D1的翻译[18]。

过表达4E-BP1蛋白可以恢复阻滞在G0/G1期的细胞。4E-BP1在缺乏营养或生长因子时去磷酸化,与真核生物翻译起始因子4E(eIF4E)结合,而后阻止丝裂原诱导的G1期向S期的过渡[19]。mTOR和/或ERK磷酸化4E-BP1后使其从eIF4E上解离下来,游离的eIF4E能够与脚手架蛋白eIF4G结合,而后组成翻译起始复合物eIF4F,加速细胞生长及细胞周期的进展[20]。这些调控作用的分子机制之一可能是4E-BP1与翻译起始因子eIF4E的结合而阻滞了细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的翻译,因为eIF4E可以诱发细胞周期蛋白D1的mRNA从细胞核到细胞浆的运输[21]。

抑制PI3K/Akt信号通路影响发育后期的胚胎视网膜母细胞的细胞周期G2/M期过渡[22]。免疫荧光实验发现,在鸡胚视网膜细胞和完整组织中揭示了细胞有丝分裂中存在磷酸化的Akt和4E-BP1。视网膜外植体用PI3K抑制剂LY294002作用24小时后,显示磷酸化Akt、磷酸化GSK-3以及磷酸化4EBP1的表达大幅下降。虽然没有检测到细胞周期蛋白B1表达的改变,但CDK1表达显著下降[22]。由时相专一激酶复合物组成的细胞周期蛋白和细胞周期依赖蛋白激酶以及PI3K/Akt信号通路共同作用促进了细胞周期进程和G1/S期的进程。

有研究报道4E-BP1蛋白在细胞有丝分裂期磷酸化水平升高[23]。我们课题组用TdR双阻断的方法将HeLa细胞阻滞于G1期,然后TdR释放后细胞进入有丝分裂期,同样观察到4E-BP1蛋白磷酸化水平在TdR双阻断释放后细胞进入有丝分裂期时升高[24]。mTORC1复合体中的重要组分Raptor多个磷酸化位点可在有丝分裂期发生磷酸化,这种磷酸化作用促使mTORC1激活,磷酸化下游靶分子4E-BP1等,促进IRES(Internal Ribosome Entry Site)途径蛋白质翻译[23]。CDK1激酶在有丝分裂期也是4E-BP1上游激酶。我们的研究发现T37/T46位点磷酸化的4E-BP1蛋白在细胞有丝分裂期特异地定位在中心体位置[24],沉默4E-BP1细胞出现有G2/M期阻滞,纺锤体结构不稳定。进一步的研究揭示,4E-BP1可与细胞有丝分裂关键调控分子PLK1相互作用,同时可在体外磷酸化4E-BP1[24]。

4 4E-BP1与细胞凋亡

抗癌药Enzastaurin可抑制Akt/mTOR信号通路中蛋白的磷酸化,包括对4E-BP1中T37/46、S65和T70等多个位点磷酸化的抑制作[25],由此增加了eIF4E与4E-BP1的结合,相应地减少了eIF4E与eIF4G的结合、抑制eIF4F翻译起始复合物的形成。另一方面,eIF4E表达上调和4E-BP1表达下调会选择性地降低癌细胞对Enzastaurin诱导细胞凋亡的敏感性。敲低4E-BP1将阻止Enzastaurin诱发的细胞凋亡。4E-BP1可能是通过PI3K/Akt/mTOR通路来参与细胞凋亡的调控。当mTOR通路被抑制时,细胞凋亡相关的的Bim、Bid、p-Bad和Caspase3蛋白表达上调,而Bcl-2和ERK蛋白水平明显下调[26]。Bax基因与Bim基因是BH家族成员,属于Bcl-2家族中的促凋亡基因。Bim可以直接激活Bax诱发细胞色素C释放,是依赖线粒体途径的细胞凋亡通路的核心[27,28]。

细胞对肿瘤坏死因子α相关死亡诱导配体(TRAIL)的反应之一就是控制蛋白的合成。有研究报道,当4E-BP1的表达水平降低时,TRAIL诱发凋亡也相应受到抑制[29]。

5 4E-BP1与肿瘤细胞侵袭和预后的相关性

PI3K/Akt/mTOR和/或RAS/RAF/MEK/ERK通路的多处激活是在人类癌症发生的常见现象。肿瘤细胞中,4E-BP1频繁地被其上游PI3K/AKT信号通路和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路磷酸化,导致4E-BP1从eIF4E上解离下来,4E-BP1功能失活同时游离的eIF4E增多。在各种人类肿瘤细胞中经常可以观察到eIF4E的过表达。4E-BP1高度磷酸化或表达增加与肿瘤恶性进展相关联,提示预后差[30-32],而去磷酸化的4E-BP1已被确定为预测抗肿瘤治疗反应的一个重要生物标志物[14]。

Snail1是一种锌指转录因子,作为关键的转录阻遏物起作用,抑制E-钙粘蛋白表达[33]。E-钙粘蛋白是介导上皮细胞间连接的一种跨膜糖蛋白。在胚胎发育过程期间,E-钙粘蛋白的下调是上皮-间充质细胞转换(EMT)的标志[34]。EMT期间,上皮性肿瘤细胞失去其上皮的极性同时彼此粘附的上皮细胞转变成间充质细胞,转变成具有较强迁移能力和侵袭能力[35]。过表达的Snail或E-钙粘蛋白表达降低与较高的肿瘤分级、淋巴结转移、肿瘤复发等密切相关,并提示各种癌症患者临床预后差[35]。4E-BP1的功能缺失能激活帽状结构依赖翻译,选择性地上调Snail表达来增强EMT功能,增强细胞迁移、侵袭和转移能力。4E-BP1表达减少导致EMT发生,Snail的表达上调,促进癌症细胞迁移、侵袭和转移。在直肠癌、结肠癌、乳腺癌和其他一些癌症中,4E-BP1的表达已被证明是与肿瘤进展成反比的[32,36]。去磷酸化的4E-BP1抑制Snail的表达与肿瘤细胞迁移和侵袭。磷酸化状态的4E-BP1能够调节Snail的表达及其活性。

磷酸化的4E-BP1还与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和黑色素瘤的预后相关[37,38]。4E-BP1总蛋白的表达水平(而不是磷酸化的4E-BP1)与胃肠道癌症的严重程度呈正相关[39]。4E-BP1表达下降会导致HepG2细胞和HeLa细胞中多倍体和异常有丝分裂的增加[24]。

4E-BP1可调节脑胶质瘤对化疗药物卡莫司汀的敏感性。4E-BP1在耐药的SWOZ2-BCNU脑胶质瘤细胞中的表达显著低于SWOZ2细胞株。此外,用siRNA下调4E-BP1后能显著影响SWOZ2和U251细胞对卡莫司汀(BCNU)的敏感性。回转4E-BP1的质粒能够恢复这种敏感性。4E-BP1通过PI3K/Akt/mTOR-依赖通路来调控人脑胶质瘤细胞对化疗药物的敏感性[40]。

6 4E-BP1的研究展望

目前已有的信息表明4E-BP1是一个调控细胞增殖等的多功能蛋白,还可能是逆转肿瘤细胞耐药的潜在药物作用靶标。加强对4E-BP1作用机制特别是其相互作用蛋白的研究,可以拓宽我们对肿瘤发生发展和对药物治疗敏感性机制的认识,并且为耐药肿瘤治疗新措施的研究提供思路。

关于4E-BP1在细胞周期和细胞凋亡中的调控作用机制,目前还不是很清楚,其作用是通过调控上述过程中的某些关键蛋白的翻译活性还是其它新的机制,还有待要更深入的研究阐明。4E-BP1除已知与eIF4G竞争性结合eIF4E分子的作用机制外,对其其它生化功能目前还知之甚少,还需要通过结构生物学等手段等,去解析其作用分子机制。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.001

2015-03-30;

2015-04-17

国家自然科学基金资助项目(No.81272994).

*通讯作者,E-mail:zhoupk@bmi.ac.cn.

周平坤 研究员

专家简介: 周平坤,博士,系军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员、科技委主任,北京市《放射生物学重点实验室》主任,南华大学公共卫生学院环境医学与放射卫生学研究所所长,国家杰出青年基金获得者,湖南省政府特聘芙蓉学者,从事放射生物学专业。周平坤研究员领导的实验室主要研究领域有:1)电离辐射所致哺乳类细胞DNA损伤修复与细胞放射敏感性;2)低剂量辐射效应与辐射致癌机制;3)空间(重离子)辐射效应与危害评价;4)放射性核素内污染损伤与医学处置;5)放射损伤的生命组学与生物剂量学转化。近年来,周平坤研究员团队以DNA-PK复合物为核心开展了DNA双链断裂损伤响应和修复调控机制的深入研究,鉴定和阐明了DNA-PKcs活性及DNA双链断裂信号响应的关键调节分子与作用机制;在深入研究电离辐射致癌效应机制的基础上,研发出了能阻断正常组织细胞恶性转化的安全有效干预措施。在Cancer Research、Mol Cancer、FASEB J、Cell Cycle、Oncogene、Int J Cancer、Int J Radiat Oncol、FRBM等SCI期刊发表论文60余篇,论文被国际同行引用600余次。

Q7

A

(此文编辑:秦旭平)

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