急性冠脉综合征合并2型糖尿病凝血功能与GRACE评分的相关性

李卫萍，顾复生，李虹伟(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京 100050;通讯作者:E-mail:lhw19656@sina．com)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是指冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继而发生血管痉挛、局部血小板黏附聚集及血栓形成，导致冠状动脉血流显著减少或完全中断而引起的一组急性或亚急性心肌缺血的临床综合征。凝血和纤溶系统异常是ACS发生发展的关键环节，也是对ACS进行诊断、危险分层、疗效及预后评估的重要标志物［1］。2型糖尿病是冠心病的等危症，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的冠状动脉斑块具有更大的脂质核心、更严重的氧化应激负荷及炎症浸润，更易发生溃疡破裂及冠状动脉内血栓形成。已有研究表明单纯2型糖尿病患者血栓形成的风险增加，但尚不明确ACS合并与未合并2型糖尿病患者的凝血纤溶功能是否存在显著差异，以及与预后的相关性。DIC全套是目前临床应用最广泛的凝血功能检查，主要包括:凝血酶原时间(prothrombin time，PT)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)，抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)，纤维蛋白原降解产物(fibrin degradation products，FDP)，D- 二聚体(D-dimer)。全球急性冠脉综合征注册(the global registry of acute coronary events，GRACE)危险评分被认为是最有效的预测ACS死亡风险的工具［2］。本研究旨在观察ACS合并2型糖尿病患者的凝血功能状态及其与GRACE危险评分的相关性。

1 资料与方法

1．1 一般资料

入选2012-06～2012-11在我院心内科住院的ACS患者320例，其中2型糖尿病患者(DM组)126例，男性78例，女性48例，年龄27-90岁;非2型糖尿病患者(NDM组)174例，男性128例，女性46例，年龄38-88岁。所有患者均经冠状动脉造影证实至少一支血管狭窄≥50%。ACS诊断标准均符合2007年欧洲心脏病学会(ESC)、美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国心脏学会(AHA)发布的ACS诊断标准。2型糖尿病诊断符合2012年ADA糖尿病诊疗指南:①HbA1C≥6．5%;或②空腹血糖≥7．0 mmol/L;或③OGTT的 2小时血糖≥11．1 mmol/L;或④伴有高血糖典型症状或高血糖危症的患者，随机血糖≥11．1 mmol/L。在无明确高血糖时，应重复检测证实标准①-③。同时还包括有2型糖尿病史，目前正使用胰岛素或降糖药或非药物方式控制血糖的患者。排除标准:1型糖尿病，感染性疾病，肝功能衰竭，自身免疫疾病，恶性肿瘤，血液系统疾病，近3个月脑梗死、周围动脉栓塞、手术及外伤史。

1．2 检测指标及方法

入院即刻采集取5 ml外周静脉血加入0．109 mol/L枸橼酸钠抗凝，送我院检验科检测DIC全套，采用法国STAGO公司的STAR全自动血凝分析仪及配套试剂测定。于入院次日清晨采集空腹外周静脉血，使用日本OLYMPUS AU640全自动生化分析仪进行肝功能、肾功能、血糖等生化指标测定。检测过程严格按照试剂及仪器使用说明书进行。

1．3 GRACE危险评分系统

所有患者根据年龄、心率、收缩压、心功能Killip分级、心脏骤停、ST段偏移、血清肌酐和心脏生化标记物进行GRACE评分，具体评分标准见表1［3］。积分≤108分为低危，109-140为中危，＞140分为高危。

表1 GRACE危险评分系统Table 1 GRACE risk score system

1．4 统计学方法

2 结果

2．1 一般临床资料比较

与NDM组相比，ACS-DM组中女性比例及GRACE评分更高(P＜0．05)，在年龄、吸烟饮酒史、既往心梗及脑卒中史，肝功能和肾功能方面差异无统计学意义(P ＞0．05，见表2)。

表2 两组一般临床资料比较Table 2 Comparison of general clinical data between two groups

2．2 DM组与NDM组的凝血功能指标比较

DM组的血浆Fib和FDP水平显著高于NDM组(P ＜0．01 或 P ＜0．05)，血浆 PT、PTA、APTT、ATⅢ、D-dimer水平两组间差异无统计学意义(P＞0．05，见表3)。

2．3 DM组中不同GRACE危险分层患者的一般资料及凝血功能指标比较

GRACE评分低危与高危组的男性比例、入院和空腹血糖水平，以及凝血功能各项指标差异无统计学意义(P＞0．05)。GRACE评分高危组的空腹血糖、Fib、FDP及D-dimer水平均显著高于低危组，ATⅢ水平显著低于低危组(P＜0．05或P＜0．01)。与中危组相比，高危组的 ATⅢ水平明显降低(P＜0．01)，D-dimer水平明显升高(P ＜0．05，见表4)。

表3 DM组与NDM组凝血功能指标的比较(±s)Table 3 Comparison of coagulation function parameters between two groups(±s)

表3 DM组与NDM组凝血功能指标的比较(±s)Table 3 Comparison of coagulation function parameters between two groups(±s)

与 NDM 组比较，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01

组别 n PT(s) APTT(s) Fib(g/L) ATⅢ (%) FDP(μg/ml)D-dimer(mg/L)NDM 组 174 12．08 ±6．63 29．26 ±15．26 3．10 ±0．85 84．44 ±14．85 2．03 ±2．93 1．08 ±1．39 DM 组 126 11．59 ±1．00 29．28 ±10．53 3．39 ±0．93＊＊ 86．46 ±14．77 2．19 ±2．63*1．15 ±1．45

表4 不同GRACE危险分层患者的一般资料及凝血功能指标比较(±s)Table 4 Comparison of general clinical data and coagulation function parameters among groups with different GRACE score(±s)

表4 不同GRACE危险分层患者的一般资料及凝血功能指标比较(±s)Table 4 Comparison of general clinical data and coagulation function parameters among groups with different GRACE score(±s)

与低危组比较，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01;与中危组比较，#P ＜0．05，##P ＜0．01

指标 低危组(n=34) 中危组(n=38) 高危组(n=54)男性［例(%)］24(70．6) 22(57．9) 32(59．3)入院即刻血糖(mmol/L) 10．12 ±3．74 10．55 ±4．72 12．27 ±5．34空腹血糖(mmol/L) 7．21 ±2．27 8．06 ±3．79 8．91 ±3．85*PT(s) 11．14 ±0．83 11．56 ±0．70 11．90 ±1．17 APTT(s) 27．61 ±3．48 31．25 ±18．03 28．95 ±4．76 Fib(g/L) 3．02 ±0．79 3．39 ±0．92 3．61 ±0．96＊＊ATⅢ (%) 92．68 ±12．62 88．48 ±13．65 81．13 ±15．12＊＊##FDP(μg/ml) 1．02 ±0．59 2．04 ±2．45 3．05 ±3．21＊＊D-dimer(mg/l) 0．75 ±1．12 0．89 ±0．64 1．59 ±1．89*#

2．4 相关性分析

DM组中GRACE危险评分与Fib、FDP和D-dimer成显著正相关，r分别为 0．275(P ＜0．01)、0．608(P ＜0．01)和0．408(P ＜0．01)，与 ATⅢ成显著负相关(r=-0．376，P ＜0．01)。

3 讨论

许多基础与临床研究显示2型糖尿病与心血管疾病之间可能存在着共同的发病基础。近年来ACS合并2型糖尿病的发生率日益增加，而且死亡率明显高于未合并糖尿病的患者，预后更差，糖尿病本身存在的炎症、氧化应激及凝血纤溶系统异常可能是加剧ACS发生发展的重要机制。如何对ACS合并2型糖尿病进行更有效的风险评估有待于深入研究的临床重要问题。

DIC全套包括了临床常用的凝血纤溶功能指标。PT反映外源性凝血系统有无异常，并与INR联合作为口服华法林抗凝剂的监控指标。APTT是反映内源性凝血系统较为敏感的筛选试验，临床常用于肝素治疗的监控。ATⅢ是丝氨酸蛋白酶抑制物超家族中的成员，占抗凝血酶活性的64%-70%，是血浆中抑制凝血的关键物质，血浆ATⅢ的缺乏可导致血栓的形成。Fib是由肝脏合成的一种急性时相蛋白，是凝血系统中的“中心”蛋白质，在凝血酶作用下转变为纤维蛋白单体，继而交联为纤维蛋白，是血浆中重要的凝血因子，并可诱导血小板聚集，刺激因子相关抗原(vWF)释放。同时高浓度Fib还通过损害内皮细胞功能，促进胆固醇浸润，导致动脉粥样斑块巨噬细胞帽的渗透性改变和斑块变薄，更易发生溃疡和血栓形成，被认为是识别斑块不稳定的标志物［4］。D-二聚体是血液中纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ交联后，再经活化的纤溶酶水解产生的特异降解产物，其质量浓度的增加反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进，是诊断血栓形成的重要分子标志物。FDP是在纤溶亢进时产生的纤溶酶的作用下，纤维蛋白或纤维蛋白原被分解后产生的降解产物的总称。FDP升高，表示纤溶活性增强，体内存在着活跃的纤维蛋白降解过程。

既往研究表明Fib可用于ACS的危险分层及预后评估［5］，并可以预测40岁以下人群急性心肌梗死的风险［6］。接受经皮冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高性心肌梗死患者入院时的D-dimer高水平与院内心血管死亡和6个月的全因死亡密切相关［7］。Isordia-Salas等［8］研究显示，无心血管疾病的2型糖尿病人群的Fib水平升高，存在血栓前状态。Hong等［9］学者报道2型糖尿病患者的Fib水平与糖化血红蛋白、Gensini积分相关，可预测冠状动脉狭窄的严重程度。本研究显示与未合并2型糖尿病的ACS患者相比，合并糖尿病的ACS患者体内Fib和FDP水平明显升高，说明这组患者存在更显著的高凝状态和继发性纤溶亢进，内皮受损及炎症反应更严重，更易于出现斑块破裂及新鲜血栓形成，与近期国外的一些研究结果相似。Paul等［10］研究发现ACS合并代谢综合征患者的Fib水平升高，并与超敏C反应蛋白正相关。Neergaard-Petersen等［11］研究结果显示糖尿病合并冠心病时，纤溶时间延长，Fib水平增加。ACS合并2型糖尿病患者存在更明显的凝血纤溶系统功能异常，其可能机制是:糖尿病发生机制中的重要因素，胰岛素抵抗和慢性炎症反应，不仅加重动脉粥样硬化发展，同时也导致凝血因子浓度及活性增加，抗凝及纤溶活性降低［12］。

GRACE评分是经过了多个国家、多个研究的实践以及充分论证的一项评分工具。它能很好地区分ACS高危和低危患者，为院内及出院后6个月发生死亡的风险提供最有力的预测，有助于制定最佳的治疗策略，改善患者预后。本研究根据GRACE评分将ACS合并2型糖尿病的患者分为高危、中危、低危3组，结果显示高危组患者存在更明显的凝血纤溶系统异常，体现在Fib、FDP及D-dimer水平均显著升高，ATⅢ水平显著降低。相关性分析显示GRACE危险评分与ATⅢ、Fib、FDP、D-dimer都密切相关，提示高凝状态和继发纤溶亢进的程度可以预测ACS合并2型糖尿病患者早期发生心血管死亡的风险。

综上所述，合并2型糖尿病的ACS患者体内凝血纤溶功能异常更明显，血栓负荷更重，且与预后密切相关。因此对于2型糖尿病患者，应常规检测凝血功能，以便于充分了解患者体内的凝血状态以及判断血栓前状态的程度，尽早启动必要的抗栓治疗，预防ACS的发生。对于合并2型糖尿病的ACS患者，则应更早检测凝血指标并进行动态监测，选择最佳抗栓治疗方案，有助于降低死亡风险及改善预后。

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