丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及脑血流量的影响

张格娟 田 晔 狄政利 杜晶晶



丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及脑血流量的影响

张格娟 田 晔 狄政利 杜晶晶

【摘要】目的 探讨丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及缺血区脑血流量的影响。方法 84例颈内动脉系统急性脑梗死患者，发病在72h以内，按照随机数字表依次进入观察组40例和对照组44例。对照组给予常规治疗，观察组在常规治疗的基础上加用丁苯酞注射液100mL静脉滴注，2次／d；观察治疗前、治疗14d后患者HIHSS、Barthel指数及脑血流量（Cerebral Blood Flow CBF）变化。结果 2组患者在治疗14d 后NIHSS评分较治疗前均明显减低（P＜0．05），且观察组患者NIHS评分较对照组下降明显（P＜0．05）；2组患者BI指数明显提高（P＜0．05），且观察组较与对照组比较有明显差异；2组患者脑血流量较治疗前明显升高（P＜0．05），且观察组较对照组比较有明显差异（P＜0．05）。Spearman相关分析显示患者脑血流量改善与临床症状改善呈正相关（r＝0．57，P＜0．05）。结论 丁苯酞注射液治疗急性缺血性脑卒中患者，能提高缺血区脑组织血流量，从而改善临床症状。

【关键词】脑梗死 丁苯酞注射液 脑血流量

【DOI】 10．3969／j．issn．1007－0478．2015．05．013

脑卒中已经成为中国成年人首要死亡原因，严重危害着人类健康。据报道我国缺血性脑卒中年发病率为110～180／10万，年死亡率60～120／10万［1］，国内缺血性脑卒中的人数估计在400～600万人，目前脑血管病已经成为当前主要的病死原因之一。探求积极有效的治疗方法，对于减轻后遗症，减轻家庭、社会的负担具有重要意义。丁苯酞注射液是国家一类新药，是从芹菜籽中提取的有效成分，用于治疗缺血性脑卒中。本研究通过随机对照研究，结合磁共振ASL成像分析，探讨丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及局部脑血流量的影响。

1 资料与方法

1．1 研究对象 发病72h以内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分3分以上，日常生活活动能力量表（Barthel Index，BI）评分在80分以下的颈内动脉系统急性脑梗死患者，按照随机数字表分别进入观察组40例，对照组44例。观察组男22例，女18例，年龄46～76岁，平均年龄（63．4±6．2）岁；对照组男24例，女20例，年龄43～77岁，平均年龄（64．9±5．9）岁。2组患者性别、年龄差异不明显（P ＞0．05），具有可比性。所有患者均为发病72h内，经头颅CT或MRI检查确诊为新发的急性缺血性脑卒中，诊断符合第四届脑血管病会议制定的诊断标准［2］。本研究经医院伦理委员会同意，所有患者均知情，并签署知情同意书。排除标准：脑出血、椎－基底动脉系统脑梗死，既往有脑卒中病史、有出血性疾病、严重肝肾功能不全、严重心脏疾病、恶性肿瘤及对芹菜过敏的患者。

1．2 治疗相关指标检测及副反应观察 对照组给予常规治疗，阿司匹林0．1·d－1（或氢氯吡格雷75 mg·d－1）、阿托伐他汀钙20mg每晚口服，活血化瘀类药物静脉滴注，观察组在常规治疗的基础上给予丁苯酞注射液100 mL ivdrip bid，2组疗程均为14d。2组患者根据病情需要控制血压、血糖；所有患者均行血小便、大便常规、肝肾功能、血脂、心肌酶、凝血像、心电图等常规检查，磁共振ASL检查，进行NIHSS、BI评分。疗程结束后复查头颅ASL检查，并再次进行NIHSS、BI评分。治疗期间观察药物不良反应。

1．3 统计学处理 采用SPSS 19．0统计软件，计量资料用均数±标准差（珚x±s）表示，组间比较用t检验，脑血流量变化与NIHSS评分变化的相关性分析采用Spearman相关分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 2组患者NIHSS评分比较 治疗前2组患者NIHSS评分比较差异不明显（P＞0．05），对照组治疗14d后NIHSS评分比治疗前明显降低（P＜0．05），观察组治疗14d后NIHSS评分较治疗前也明显降低（P＜0．05）；观察组NIHSS评分下降与对照组比较有明显差异（P＜0．05）（表1）。

表1　2组患者治疗前后NIHSS评分比较（珚x±s，分）

2．2 2组患者BI评分比较 治疗前2组患者BI评分比较差异不明显（P＞0．05），对照组治疗14d 后BI评分比治疗前明显提高（P＜0．05），观察组治疗14d后BI评分较治疗前也明显提高（P＜0．05）；观察组BI评分升高与对照组比较有明显差异（P＜0．05）（表2）。

表2　2组患者治疗前后BI评分比较（珚x±s，分）

2．3 2组患者缺血区脑血流量比较 治疗前2组患者缺血区CBF比较差异不明显（P＞0．05），对照组治疗14d后CBF评分比治疗前明显提高（P＜0．05），观察组治疗14d后CBF较治疗前也明显提高（P＜0．05）；观察组CBF提高较对照组明显（P＜0．05）（表3）。

表3　2组患者缺血区脑血流量比较（珚x±s，mL·100g－1·min－1）

2．4 脑血流量变化与NIHSS评分变化的相关性

分析

Spearman相关分析显示，2组患者脑血流量变化与NIHSS评分变化呈显著正相关（r＝0．57，P＜0．05）。

2．5 丁苯酞注射液不良反应 观察组在治疗过程中有1例患者在用药第8d时出现黄疸，肝功检查显示急性肝损害，立即停用丁苯酞注射液，给予保肝治疗，患者黄疸逐渐消退，肝功复查正常。对照组治疗过程中未见明显药物不良反应。

3 讨 论

在我国脑卒中的发病率高于肿瘤及冠心病［3］。急性脑梗死是最常见的脑卒中类型，占全部脑血管病的60%～70%。急性脑梗死是多种机制参与下的病理过程，血管壁病变、血流成分变化，血流动力学变化是缺血性脑卒中发病的主要因素。在动脉粥样硬化的基础上血流动力学、血液成分发生改变，脑灌注、栓子清除能力下降以及缺血区侧支循环建立的下降，脑细胞缺血缺氧，凋亡，形成中心坏死区及周围缺血半暗带区，因此恢复和改善缺血脑组织的血流灌注，促进半暗带区域侧枝循环建立是治疗急性脑梗死的关键。同时脑组织缺血缺氧后自由基的过度释放、神经细胞内钙超载及兴奋性氨基酸毒性作用等导致神经细胞受损，因此在急性缺血性脑卒中治疗中神经保护治疗也尤为重要。

丁苯酞注射液是我国自主研发的国家一类新型抗脑缺血药物，是左旋芹菜甲素人工合成消旋体，其有效成分为消旋－3－正丁基苯酞（NBP）［4］。药效学研究显示该药可以阻断缺血性脑卒中导致的脑损伤的多个病理环节，缩小局部脑缺血的梗死面积，减轻脑组织水肿，改善大脑能量代谢，促进脑缺血区域的微循环及脑血流量，有效地抑制脑血栓的形成及血小板的聚集，同时丁苯酞能降低花生四烯酸的含量，升高脑血管内皮一氧化氮和前列腺素水平，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基，提高抗氧化活性［5～6］。徐皓亮等研究显示，丁苯酞可以增加大脑中动脉阻断（MCAO）后脑微动脉管径和血流速度，改善软脑膜微循环［7］。梁江红等研究发现，丁苯酞干预可改善脑缺血再灌注大鼠神经功能缺损程度，缩小梗死体积，改善缺血损伤区细胞学形态，增加SOD活性，降低丙二醛水平［8］，提示丁苯酞可能通过抗氧化活性对脑缺血再灌注发挥保护作用。朱以诚等对丁苯酞注射液治疗急性缺血性脑梗死的随机双盲对照研究的多中心、随机、双盲、双模拟对照Ⅲ期临床试验报道显示，丁苯酞注射液用于治疗急性脑梗死有效、安全，能明显改善脑梗死患者神经功能缺损的程度。本研究结果也显示，丁苯酞注射液在治疗14d后能明显改善脑梗死患者的神经功能。

ASL技术是利用动脉血中氢质子作为内源性示踪剂，在扫描平面血流来源区域对氢质子进行翻转标记，被标记的氢质子在扫描区域引起局部组织的纵向弛豫T1发生变化，得到翻转氢质子标记图像，并且标记的氢质子流量与脑的灌注量是呈正比，从而获得灌注加权图像，即脑血流量（CBF）图［10］。陈耿等研究发现，ASL对急性期及亚急性期脑组织灌注异常的检出率为100%，对TIA的检出率为70%［11］。Calamante等采用CASL技术研究一过性大脑中动脉闭塞的大鼠模型，发现ASL可用来显示动物脑缺血后血流的低灌注情况，并能鉴别缺血－再灌注的进程以及脑梗死的治疗效果［10］。ASL仅有CBF这一个灌注指标，但研究表明CBF可以作为一个较好的评估参数。ASL成像技术反映脑血流动力学变化，提供急性期非常有价值的血液灌注信息，可发现与临床症状一致的脑组织灌注异常区。ASL具有不需要对比剂、无创、安全、成本低、检查可重复性强等独特的优势，而且后期图像处理简单，有望成为临床简单易行的判断脑血流量的方法。在神经功能评价中目前应用最多的仍是NIHSS评分［12］，本研究结合Barthel指数、CBF对丁苯酞注射液治疗效果进行评价，结果显示丁苯酞注射液能明显提高缺血区脑组织血流灌注，改善神经功能，且丁苯酞注射液不良反应较少，本研究中只有1例患者肝功能受损出现黄疸，停药后给予相应治疗，肝功能很快恢复正常。相关分析显示患者脑血流量改变与临床症状改善呈缺血正相关，因此在缺血性脑血管病急性期治疗过程中，积极改善梗死区域脑组织血流量，对于改善患者预后有重要意义。ASL技术对于评价脑血流具有独特的优势，以后的研究中我们拟结合MRA及DSA检查，评估ASL应用于脑血流灌注方面的优势。

参考文献

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3 Patel RD，Saver JL．Evolution of reperfusion therapies for acute brain and acute myocardial ischemia：a systematic，comparative analysis．stroke，2013，44（1）：94－98．

4 李延可，刘 宁，陈江君．丁苯酞对急性缺血性脑卒中的作用及机制研究．中国医药导刊，2012，14（2）：254－255．

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7 徐皓亮，冯亦璞．丁基苯酞对局灶性脑缺血过程中线粒体损伤的保护作用．药学学报，1999，34（3）：172－175．

8 梁江红，魏麓云，汤晓春．丁基苯酞通过增强抗氧化活性保护局灶性脑缺血再灌注大鼠．国际脑血管病杂志，2013，21（3）：186－190．

9 朱义诚，崔丽英，高 山，等．丁苯酞注射液治疗急性脑梗死的多中心、随机、双盲、双模拟对照Ⅲ期临床试验．中华神经科杂志，2014 47（2），113－118．

10 Calamante F，Thomes DL，Pell GS，et al．Measuring cerebral blood flow using magnetic resonance imaging techniques．J Cerebral Blood Flow Metab，1999，19（7）：701－735．

11陈 耿，宦 怡，徐俊卿，等．MR扩散加权成像与动脉自旋标记在缺血性脑血管疾病诊断中的临床应用．实用放射学杂志，2010，26（8）：1100－1103．

12常思远，许予明．HIHSS的再评价．神经损伤与功能重建，2011，6 （4）：305－308．

（2015－02－12收稿）

基金项目：西安市科技计划项目［项目编号为SF1211（1）］作者单位：710003 西安市中心医院神经内科

【文章编号】1007－0478（2015）05－0302－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R743