金属卟啉仿生催化氧化2-甲基喹啉合成喹啉-2-羧酸

吴翠敏，白金泉，侯巍巍

(北京工业大学 环境与能源工程学院 化学化工系，北京 100124)

喹啉-2-羧酸，作为喹啉衍生物［1］中的一种，是非常重要的有机合成中间体，它可以合成喹啉-2-甲腈［2-3］、喹啉-2-羧酸甲酯［4-5］等有机中间原料，还可以应用于医药领域，合成保护肾上腺嗜铬细胞瘤损伤的喹啉-多胺衍生物［6］，同时它也是合成具有杀菌杀虫作用的有机锡羧酸酯化合物的重要原料［7］，工业上对于喹啉-2-羧酸的需求越来越大，并且其合成方法受到广泛的关注。近年来，喹啉-2-羧酸的合成方法主要有化学合成法［8-9］和化学氧化法［10-11］，化学合成法存在反应步骤繁琐制约着产物的收率，并且反应条件较为苛刻，而化学氧化法会造成环境污染、腐蚀反应设备等缺点，因此，研究出一种温和条件下，污染少且绿色高效的合成方法是很有必要且意义重大的。

然而目前，仿生催化在化学工业中有着越来越重要的地位。金属卟啉作为细胞色素P-450 的模型催化剂，由于它很高的催化活性和环境友好性，在仿生催化领域备受关注［12-14］，成为了研究的重点。尤其，由于它在温和、绿色的条件下可以活化分子氧，广泛地应用于各类氧化反应中［15-18］。因此，以金属卟啉类化合物作为催化剂的仿生催化技术，在催化氧化领域受到了广泛的关注。然而，大多数研究者都致力于研究金属卟啉仿生催化氧化烷烃［15］、芳香烃［19］的反应，很少有人研究杂环化合物的催化氧化反应，因此本课题组决定进行一系列的杂环化合物的仿生催化氧化实验［20-22］。

本文以不同种类的金属卟啉作为催化剂仿生催化氧化2-甲基喹啉，选择出较高催化活性和选择性的催化剂，并且对反应条件进行优化，合成较高收率和选择性的有机中间体喹啉-2-羧酸。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

金属卟啉、卟啉类催化剂(≥99.8%)均为实验室合成;2-甲基喹啉、喹啉-2-甲酸、无水甲醇、无水乙醇、氢氧化钠、氧气(99. 9%)、盐酸、乙腈均为分析纯。

DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器;202 型电热恒温干燥箱;UV1900 系列紫外光谱仪;200 mL不锈钢高压釜;SHZ-D 水循环式真空泵;Aglient 1200 高效液相色谱仪;JA2003 型电子天平。

1.2 分析条件

使用高效液相色谱分析产物，HPLC 分析条件为:柱温为25 ℃，色谱柱为XDB-C18(4. 6 mm ×250 mm×5 μm)，流动相比例为V(甲醇)∶V(水)=80 ∶20，流 速 为0. 8 mL/min，紫 外 检 测 波 长 为234 nm。

1.3 金属卟啉仿生催化氧化2-甲基喹啉

向200 mL 的高压釜内加入溶剂乙醇或者乙醇/水，不同浓度的2-甲基喹啉、氢氧化钠和不同种类的金属卟啉，在40 ～140 ℃、0.5 ～2.0 MPa 的氧气压力下磁力搅拌2 ～12 h，反应完成后获得的反应液，进行盐酸中和，加入流动相配样，进而注入液相色谱进行分析，最后计算出2-甲基喹啉的转化率和喹啉-2-甲酸的收率和选择性。

2 结果与讨论

2.1 不同种类金属卟啉对反应的影响

反应温度120 ℃，反应时间8 h，氧气压力1.5 MPa，2-甲基喹啉的浓度0.125 mol/L，催化剂的浓度4.0 ×10－5mol/L，NaOH 的浓度1.6 mol/L，乙醇30 mL 条件下，不同种类的金属卟啉对2-甲基喹啉氧化为喹啉-2-羧酸反应的影响结果见表1。

由表1 可知，所使用的催化剂都具有良好的活性，且目标产物的选择性和收率都比空白实验时要高很多，说明催化剂有着很好的催化性能。结果表明，当取代基相同时，钴卟啉的催化活性高于铁卟啉和锰卟啉，这说明不同的中心金属离子对催化剂的性能有影响。当取代基和中心金属离子都相同时，轴向带氯结构的金属卟啉催化活性高于其它。这可能是由于轴向带氯结构可以提高催化剂的稳定性，而且，这个催化氧化反应是发生在均相体系中，催化剂的稳定性对催化剂的活性有很大的影响。当取代基不同时，带—OCH3的催化剂活性高于—NO2，—Cl和—CH3基团。综上所述，T(p-OCH3)PPCoCl的催化活性和选择性都较高，并且它催化氧化2-甲基喹啉反应合成的喹啉-2-羧酸的收率最高。因此，选择T(p-OCH3)PPCoCl 作为此氧化反应的催化剂。

表1 不同种类催化剂对反应的影响Table 1 Effect of different catalysts on the reaction

2.2 反应温度对反应的影响

在催化剂T(p-OCH3)PPCoCl 4 ×10－5mol/L，反应时间8 h，氧气压力1.5 MPa，2-甲基喹啉的浓度0. 125 mol/L，NaOH 的浓 度1. 6 mol/L，乙 醇30 mL 的反应条件下，在40 ～140 ℃的范围内，不同反应温度对催化氧化2-甲基喹啉反应的影响，结果见图1。

图1 反应温度对反应的影响Fig.1 Effect of reaction temperature on the reaction

由图1 可知，随着温度的不断升高，2-甲基喹啉的转化率呈现先缓慢升高，然后下降到最低值，而后又升高的趋势，而喹啉-2-羧酸的收率和选择性随着温度的升高也不断升高，在120 ℃时，达到了最大值，超过120 ℃后，开始下降。上述现象表明，反应温度低时，不利于生成酸，但反应温度太高，则发生副反应的几率大大增加，同时会产生很多副产物，不利于生成喹啉-2-羧酸。综上所述，反应温度为120 ℃为最佳的反应条件。

2.3 反应时间对反应的影响

反应时间影响着反应进行的程度，直接影响目标产物的收率，所以控制反应时间是至关重要的。催化剂T(p-OCH3)PPCoCl 4 ×10－5mol/L，反应温度120 ℃，氧气压力1. 5 MPa，2-甲基喹啉的浓度0.125 mol/L，NaOH 的浓度1.6 mol/L，乙醇30 mL的反应条件下，考察了反应时间在2 ～12 h范围内变化，对2-甲基喹啉的转化率，喹啉-2-羧酸的收率和选择性的影响结果见图2。

图2 反应时间对反应的影响Fig.2 Effect of reaction time on the reaction

由图2 可知，随着反应时间的不断增加，2-甲基喹啉的转化率先是缓慢增加，又降低到最小，然后慢慢增大，而喹啉-2-羧酸的收率和选择性随着反应时间的延长，逐渐增加到最大值，然后开始下降，在反应时间为8 h 时，喹啉-2 羧酸的收率和选择性达到最大值。上述现象说明，反应时间较短时，反应环境不稳定，不利于生成酸，可能生成了醛等副产物。而反应时间过长，会导致催化效果降低。因此，最适宜的反应时间应选择为8 h。

2.4 反应压力对反应的影响

在催化剂T(p-OCH3)PPCoCl 4 ×10－5mol/L，反应温度120 ℃，反应时间8 h，2-甲基喹啉的浓度0.125 mol/L，NaOH 的浓度1.6 mol/L，乙醇30 mL的反应条件下，不同的氧气压力对催化氧化2-甲基喹啉反应的影响，结果见图3。

由图3 可知，2-甲基喹啉的转化率随着氧气压力的增加先增大，再减小，又增大。而喹啉-2-羧酸的收率和选择性随着反应压力的增加而逐渐增大，在1.5 MPa 时达到最大值。超过1.5 MPa，则开始呈现下降的趋势。结果表明，压力太小，氧气不能够充分促进反应的进行，并且考虑到实际的实验操作和安全以及工业化应用，氧气压力不宜过高，因此，对于此催化氧化反应，1.5 MPa 为最优的反应条件。

图3 反应压力对反应的影响Fig.3 Effect of reaction pressure on the reaction

2.5 NaOH 浓度对反应的影响

在上述优化的反应时间、反应温度和氧气压力下，T(p-OCH3)PPCoCl 作为催化剂，考察了NaOH浓度在0 ～2.0 mol/L 范围内变化对反应的影响，结果见图4。

图4 碱浓度对反应的影响Fig.4 Effect of concentration of NaOH on the reaction

由图4 可知，当反应体系中不加碱时，几乎没有喹啉-2-羧酸生成，说明碱的存在对于此反应非常重要。而随着碱的浓度的升高，喹啉-2-羧酸的收率和选择性也越来越大，在浓度达到1.6 mol/L 时，它们都达到最大值。但是，当加大碱的浓度到2.0 mol/L时，目标产物的选择性急剧下降，收率也开始缓慢下降。所以，最适宜的碱的浓度为1.6 mol/L。通过文献调研，当强碱存在时，甲基易失去质子氢，在卟啉的催化下进行氧化反应，金属卟啉和碱是相互协同的作用，碱是作为助催化剂催化反应进行的。

2.6 溶剂对反应的影响

以T(p-OCH3)PPCoCl 为催化剂，催化剂的浓度4.0 ×10－5mol/L，在反应温度120 ℃，反应时间8 h，氧气压力为1.5 MPa，NaOH 的浓度1.6 mol/L，2-甲基喹啉的浓度0.125 mol/L 的反应条件下，考察了不同的溶剂对反应的影响，结果见表2。

由表2 可知，3 种溶剂乙醇、乙腈和甲醇中，当乙醇作为溶剂时，喹啉-2-羧酸的收率和选择性明显高于其它两种溶剂很多。所以选择乙醇作为此催化反应体系的溶剂。而后，又进行了乙醇与水以一定比例混合(总体积不变，30 mL)作为溶剂来催化这个反应。因为，在有机反应体系中，如果水作为溶剂，实验数据又很理想，将是突破性的进展。结果表明，乙醇与水的混合溶液作为溶剂，目标产物的收率和选择性并不高;而且，由表2 中可以看出，无论乙醇与水以何比例混合，产物的收率和选择性都是碱存在的反应体系高于无碱体系，这表明碱作为助催化剂存在反应体系中，作用很大。同时实验数据表明，T(p-OCH3)PPCoCl 是非水溶性催化剂。

表2 不同溶剂对反应的影响Table 2 Effect of different solvents on the reaction

3 反应机理

根据金属卟啉以及碱浓度对反应的影响，我们推测2-甲基喹啉催化氧化为喹啉-2-甲酸的反应机理为经典的自由基反应。本实验所使用的钴卟啉，与氧气分子作用，生成高价钴氧中间体PCoⅣO，它具有很好的催化活性来催化2-甲基喹啉为喹啉-2-甲酸，反应机理如下:

首先2-甲基喹啉(a)在强碱溶液中，2 位取代的甲基脱去一个质子，形成喹啉-2-甲基碳负离子(b)，(b)在高价钴氧中间体PCoⅣO 的催化作用下，生成了喹啉-2-甲基自由基(c)，(c)会进一步和O2作用形成喹啉-2-甲基过氧自由基(d)，(d)脱去一分子水生成喹啉-2-酰基自由基(e)，(e)在氧气的作用下形成了喹啉-2-酰基过氧自由基(f)，(f)再和原料2-甲基喹啉(a)作用生成目标产物喹啉-2-甲酸(g)和喹啉-2-酰基自由基(e)，从链引发到链终止(a)～(g)完成了整个自由基反应历程。

4 结论

本文研究了一种金属卟啉作为催化剂仿生催化氧气氧化2-甲基喹啉合成喹啉-2-甲酸的新方法。通过对影响反应因素的考察，筛选出了最优的催化剂和反应条件。在不同种类的催化剂中，T(p-OCH3)PPCoCl 表现出较高的催化活性和选择性。在最优的反应条件下:反应温度120 ℃，氧气压力1.5 MPa，反应时间8 h，4 × 10－5mol/L 的T(p-OCH3)PPCoCl，NaOH 浓度1.6 mol/L，乙醇作为溶剂，2-甲基喹啉的转化率达到了40.75%，喹啉-2-羧酸的选择性和收率分别达到了24.59%和10.02%。并且推测出了该反应的机理。本文提出的方法，符合工业要求的绿色环保，可持续发展，并且金属卟啉催化剂，有近似酶的高活性和高选择性，不会产生环境污染。因此，金属卟啉仿生催化氧气氧化2-甲基喹啉绿色合成喹啉-2-甲酸的方法，工业应用前景十分广阔。

［1］ Seung-hwa Kwak，Min jeong Kim，So-Deok Lee，et al.Solid-phase synthesis of quinolinone library［J］. ACS Comb Sci，2015，17:60-69.

［2］ Li Anhu ，Eilaf Ahmed，Xin C.A highly effective one-pot synthesis of quinolines from o-nitroarylcarbaldehydes［J］.Org Biomol Chem，2007，5:61-64.

［3］ 陆秀宏，林荣鑫，孙雪娇，等. 喹啉-2-甲腈的合成［J］.化学试剂，2010(11):1047-1048.

［4］ 梅苏宁. 喹啉和吡啶2 位羧酸及其甲酯的合成研究［D］.杭州:浙江大学，2010:87.

［5］ Bryan K Chan，Marco A Ciufolini.Total synthesis of streptonigrone［J］.Journal of Organic Chemistry，2007，72(22):8489-8495.

［6］ 罗稳，张震，王超杰.喹啉-多胺衍生物的合成及其活性评价［J］.有机化学，2013，33(1):125-131.

［7］ 王剑秋，张复兴，邝代治，等. 有机锡配合物［(O-Cl-PhCH2)2Sn(OCOC9H6N)2］·2(C6H6)的合成和晶体结构研究［J］.无机化学学报，2004，20(12):1489-1492.

［8］ 李小清，方卫国. 喹啉-2-甲酸的合成［J］. 浙江化工，2011，42(9):17-18.

［9］ Abdellatif Tikad，Sylvain Routier，Mohamed Akssira，et a1.Efficient access to novel mono-and disubstituted pyrido ［3，2-d］pyrimidines ［J］. Synlett，2006，12:1938-1942.

［10］Jampilek Josef，Dolezal Martin，Kunes Jiri，et al.Quinaldine derivatives:preparation and biological activity［J］.Medicinal Chemistry，2005，6(1):591-599.

［11］Masahiro Yoshida，Yuki Katagiri，Zhu Wenbin，et al. Oxidative carboxylation of arylaldehydes with water by a sulfoxylalkyl-substituted N-heterocyclic carbene catalyst［J］.Org Biomol Chem，2009(7):4062-4066.

［12］宫健，曹洪玉，李慎敏，等.氮混杂金属卟啉吸收光谱性质的理论研究［J］. 高等学校化学学报，2014，6:1267-1276.

［13］佘远斌，孙志成.卟啉及金属卟啉类化合物的研究进展及展望［J］.化学试剂，2011，33(9):769-772，784.

［14］唐青华，周贤太，纪红兵.双核金属卟啉仿酶催化剂的合成及催化氧化进展［J］. 化工进展，2009，28(2):234-242.

［15］袁营，纪红兵，陈一霞，等.仿生催化氧气氧化环己烷合成己二酸反应条件的研究［J］. 现代化工，2004，24(6):40-42.

［16］ She Yuanbin，Wang Weijie，Li Guojun. Oxidation of p/ocresols to p/o-hydroxybenzaldehydes catalyzed by metalloporphyrins with molecular oxygen［J］. Chin J Chem Eng，2012，20(2):262-266.

［17］顾来沅，高保娇，房晓琳.固载化阳离子金属卟啉/杂多阴离子复合催化剂在分子氧氧化乙苯过程中的催化特性［J］.物理化学学报，2013，29(1):191-198.

［18］阳卫军，张磊，李永进，等.苯环上氯取代位对四苯基金属卟啉催化烯烃环氧化性能的影响［J］. 分子催化，2012，26(4):314-321.

［19］佘远斌，范丽丽，张燕慧，等.金属卟啉仿生催化绿色合成对硝基苯甲醛的新方法［J］. 化工学报，2004，55(2):2032-2037.

［20］张姝.金属卟啉催化氧气氧化4-甲基吡啶制备异烟酸的研究［D］.北京:北京工业大学，2010.

［21］王乔乔.金属卟啉催化氧化2-甲基吡嗪制备吡嗪-2-甲酸的研究［D］.北京:北京工业大学，2012.

［22］董阳阳.金属卟啉催化氧气氧化2，5-二甲基吡嗪的研究［D］.北京:北京工业大学，2013.