磺胺醋酰钠合成工艺的改进

2015-12-24詹长娟徐伟王华王翼刘立方

应用化工 2015年1期

詹长娟，徐伟，王华，王翼，刘立方

(南京理工大学泰州科技学院化工学院，江苏泰州 225300)

临床上磺胺醋酰钠主要制成滴眼液，用于沙眼、结膜炎等眼科感染。磺胺醋酰钠的合成是药物化学本科学生实验教学中的常规项目，教学中参考尤启东主编的《药物化学实验与指导》中的实验步骤进行实验，但在实验教学过程中发现，合成磺胺醋酰的产率较低，尤其是磺胺醋酰钠成盐反应很难获取产品。因此，对合成路线进行了改进。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

磺胺、乙酸酐、氢氧化钠、吡啶、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、盐酸、无水乙醇、硅胶G、CMC-Na、对二甲氨基苯甲醛、甲醇、PEG-1000、正丁醇、氨水、亚甲蓝、甲基橙均为分析纯。

YP2001N 电子天平;AL104 分析天平;TJ270-30A 红外分光光度计;JJ-1 增力电动搅拌机;HH-1杰瑞尔数显恒温水浴锅;SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵;DHG-92464 电热鼓风干燥箱;MJF-300 超声波清洗机;YRT-3 熔点仪。

1.2 磺胺醋酰的合成

在装有搅拌桨的100 mL 三颈瓶中，加入磺胺13 g，22.5%NaOH 溶液16.5 mL，搅拌，于水浴上加热至50 ℃。待磺胺溶解后，滴加醋酐3. 75 mL，5 min 后滴加77%NaOH 溶液2.25 mL，并维持反应液pH 值12 ～13。随后每隔5 min 交替滴加剩余6.5 mL 醋酐与7. 25 mL 77% NaOH 溶液，每次2 mL，加料期间反应温度维持在50 ～55 ℃及pH 值12 ～13。加料完毕，保温反应30 min。将反应液倾倒入150 mL 烧杯中，加水15 mL 稀释，于冷水浴中用浓盐酸调pH 至7，析出未反应原料磺胺，抽滤除去。滤液用浓盐酸调pH 4 ～5，有固体析出，抽滤，得白色粉末。用3 倍量10%盐酸溶解，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，过滤。滤液用40%NaOH 溶液调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤、压干，干燥［1］。

1.3 磺胺醋酰钠的合成

将所得的磺胺醋酰10 g 投入烧杯中，滴加少量(0. 5 mL)水润湿。于水浴上加热至90 ℃，滴加40%NaOH 溶液至恰好溶解，溶液pH 为7 ～8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中放冷析出晶体，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠［1］。

1.4 磺胺醋酰钠红外光谱

取干燥的磺胺醋酰钠0.5 ～2 mg，加入磨细干燥的溴化钾粉末，混合均匀后，压成0.5 mm 的薄片，检测红外光谱图。

2 结果与讨论

2.1 磺胺醋酰的合成

2.1.1 催化剂对磺胺醋酰收率的影响实验步骤同1.2 节，当磺胺在22.5%NaOH 溶解后，分别加入0.75 g TEBA、吡啶2 滴、0. 8 g PEG1000，结果见表1。

表1 催化剂对磺胺醋酰收率的影响Table 1 Effect of catalyst on sulfacetamide yield

由表1 可知，三种催化剂并不能够给反应带来理想的催化效果，反而使反应的副产物大大增加。这可能是由于三种催化剂的催化能力太强，三乙基苄基氯化铵、吡啶等对乙酰化反应有良好的催化效果［2］，但是在磺胺分子中有两个氨基，在反应过程中催化剂不能很好的控制反应，使得磺胺分子中的两个氨基同时发生酰化，同时使用催化剂的产物颜色也不符合标准，所以在反应中不加入催化剂。

2.1.2 pH 值对磺胺醋酰收率的影响每次加料完毕之后，用醋酐调节反应体系的pH 值＜12 或用NaOH 溶液调至13 以上，考察pH 值对磺胺醋酰收率的影响，结果见表2。

表2 pH 对磺胺醋酰收率的影响Table 2 Effect of pH on sulfacetamide yield

由表2 可知，若反应体系碱性过强，则磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少;若碱性过弱，则双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，pH 值对收率影响较大。原合成步骤中反应原料醋酐和NaOH 是通过交替滴加的方法来完成的，反应体系的pH 值也随着醋酐和NaOH 的加入而变小或变大。因此，醋酐和NaOH 的加样方式需要改进。

2.1.3 醋酐和NaOH 加入方法对磺胺醋酰钠收率的影响

2.1.3.1 醋酐和氢氧化钠同时分次滴加按1.2节的合成方法，待磺胺溶解后，取2 支相同规格的滴管，一支吸取醋酐，一支吸取77%NaOH，同时滴加。每次滴加醋酐各1 滴管，加完后反应5 min。醋酐稍先于NaOH 滴加，加料完毕后要使反应液pH 在12～13。继续保温度反应30 min。反应液处理方法与1.2 节相同，结果见表3。

表3 醋酐与NaOH 同时分次滴加时催化剂对磺胺醋酰收率的影响Table 3 Effect of catalyst on sulfacetamide yield while adding acetic anhydride and sodium hydroxide simultaneously for several times

改进的加样方法使得反应液中的pH 值一直保持在12 ～13，使用催化剂时产物产率也有不小的提高，但依然不理想。

2.1.3.2 醋酐和NaOH 一次性全部加入结果见表4。

表4 一次性全部加入时pH 对磺胺醋酰收率的影响Table 4 Effect of pH on sulfacetamide yield while adding acetic anhydride and sodium hydroxide all at once

由表4 可知，只要在加样过程中控制好反应液的pH 在12 ～13，一次性全部加样方法亦可以得到很好的收率。

2.1.4 反应温度的影响考察反应温度对磺胺醋酰收率的影响，见表5。

表5 反应温度的影响Table 5 Effect of reaction temperature

由表5 可知，最佳合成温度在55 ℃，并且通过薄层色谱发现，一次性全部加料最佳反应时间为1 h。0.5 h 时产物很少，1 h 后反应液中的各物质浓度基本上不变。所以，一次性全部加料最佳反应时间为1 h。分次加料，反应0.5 h 后，体系已达到平衡。所以分次加料最佳反应时间为0.5 h。

2.2 磺胺醋酰钠的合成

2.2.1 磺胺醋酰钠合成结果分析以1.3 节的操作步骤进行实验，不能得到磺胺醋酰钠。由于磺胺醋酰钠易溶于水，在放冷析晶这一步没有产物析出，必须要减压旋蒸除去水之后才有产物出现。投入10 g 磺胺醋酰，收得磺胺醋酰钠2. 32 g，收率为19.54%，损失主要是磺胺醋酰钠黏在旋蒸瓶的壁上。

磺胺醋酰10 g 放入100 mL 烧杯中，加入40 mL 5%NaOH 乙醇溶液，室温搅拌至固体完全溶解，在水浴中蒸去乙醇，析晶，干燥，得磺胺醋酰钠10.56 g，产率为88.96%。

以甲酸代替乙醇重复上述实验，得磺胺醋酰钠10.22 g，产率为86.10%。

2.2.2 磺胺醋酰钠合成改进取2 张滤纸，用无水乙醇润湿，铺在布氏漏斗上。称取10 g 磺胺醋酰，平铺在滤纸上，开启真空循环水泵，把5%NaOH 乙醇溶液倒入布氏漏斗内(使得绝大部分磺胺醋酰能够溶解即可)，磺胺醋酰溶于5%NaOH 乙醇溶液，被抽到抽滤瓶中，用少量5%NaOH 乙醇溶液洗涤滤纸上的不溶物，使之尽量溶解。立即将抽滤瓶中的液体倒入100 mL 烧杯中，在室温下静置析晶。抽滤，干燥，得产物10.49 g，收率为88.37%。

磺胺醋酰钠溶于水和甲醇，但微溶于乙醇。在用40%NaOH 水溶液和5%NaOH 甲醇溶液合成磺胺醋酰钠时，最终反应液需要在水浴上加热蒸去反应溶剂，这不仅增加实验步骤，而且增加能耗。同时甲醇对人体还有害。磺胺醋酰钠微溶于乙醇，在用5%NaOH 乙醇溶液合成磺胺醋酰钠的时候，最后只需一步抽滤操作。