Hippo-YAP信号通路为靶点的肿瘤治疗研究进展*
2015-12-21宋娟综述叶小群审校
宋娟 综述 叶小群 审校
·国家基金研究进展综述·
Hippo-YAP信号通路为靶点的肿瘤治疗研究进展*
宋娟 综述 叶小群 审校
Hippo通路是一个可调控细胞增殖和凋亡的信号转导通路，YAP（Yes-associated protein）为其主要效应分子。YAP为一个候选致癌因子，Hippo-YAP通路的异常与多种肿瘤的发生、发展密切相关。因此，以Hippo-YAP通路为靶点的治疗策略可能为肿瘤治疗提供新思路。一些可调控Hippo-YAP通路活性的药物/化合物如维替泊芬，可抑制肿瘤的发生或生长。本文主要对Hippo-YAP信号通路为靶点的肿瘤治疗研究进展进行综述。
Hippo通路 YAP 肿瘤 G蛋白偶联受体 维替泊芬 二甲双胍
Hippo信号通路首先在果蝇体内发现，随后在哺乳动物中的同源性分子也陆续发现，该通路的主要效应分子为YAP（Yes-associated protein）。Hippo通路在维持细胞增殖/凋亡平衡、调控器官大小、保持接触性抑制等生理过程中起着重要作用。当Hippo通路被激活时，YAP被隔离于细胞质内并被降解；相反，当Hippo通路被抑制时YAP则可被转运至细胞核内与转录因子如TEADs（transcriptional enhancer asso⁃ciate domain transcription factors）结合促进靶基因的表达［1-3］。研究发现，由YAP的基因突变或表达异常引起的Hippo-YAP通路的调控失常可导致细胞增殖/凋亡失衡和肿瘤形成。因Hippo-YAP通路在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用，近年来将其作为肿瘤治疗靶点进行研究，取得了一定进展。
1 Hippo-YAP信号通路
在哺乳动物中，Hippo通路的核心成分有MST1/2（mammalian STE20-like protein kinase1/2）、SAV1（Salvador homolog 1）、LATS1/2（large tumour suppres⁃sor 1/2）和MOB1（Mob kinase activator 1），其中SAV1和MOB1为适配器蛋白，可分别与MST1/2和LATS1/2结合并增强其磷酸化作用。YAP为该通路下游的主要效应分子，可被LATS1/2直接磷酸化，后者可被上游的MST1/2磷酸化［1-3］。磷酸化的YAP则与细胞质中的14-3-3蛋白结合并滞留于细胞质中，随后便被泛素化及降解［4-5］，由此抑制YAP的促生长、抗凋亡等功能。Hippo通路通过这种级联磷酸化反应来负性调节YAP活性。
人类YAP基因位于染色体11q13，其可编码至少4种YAP蛋白亚型（YAP1-4），分别由504、450、488、326个氨基酸残基组成［6-8］。YAP结构中WW结构域介导YAP与一些含PPXY序基（PY序列：P：脯氨酸；Y：络氨酸；X：任意氨基酸）的转录因子的结合，而TB域则使YAP与TEADs结合，这两个结构域是YAP发挥其辅助转录功能的主要结构基础［7］。YAP是一类转录辅激活因子，其本身并无DNA结合序列，主要通过与细胞核内相应转录因子结合调控相关基因的表达。由于TEADs是YAP调控细胞增殖、锚定非依赖性生长和上皮间质转化（EMT）等过程的必需转录因子，因此TEADs是介导YAP生物功能最关键的转录因子［9］。
Hippo通路也受到多种因素的调控。如神经纤维瘤蛋白2型（NF2）［10］、E3泛素连接酶［11］及蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型-14（PTPN-14）［12］，这几种物质均可直接或间接地作用于Hippo通路抑制YAP活性。近年研究发现G蛋白耦联受体（GPCR）信号［13-15］、甲羟戊酸途径［16］调控Hippo信号通路。
2 YAP在肿瘤发生、发展中重要作用
Hippo-YAP通路可通过调控细胞增殖和凋亡控制器官大小，正常情况下其活性是受严格控制的。Hippo通路一旦调节失常即可造成非控制性增殖和凋亡抑制，进而导致一系列疾病，包括恶性肿瘤。多数研究发现YAP是一个候选致癌因子。
首先，细胞水平的研究发现YAP过表达与细胞接触抑制消失［4］、EMT［17-18］、锚定非依赖性生长［19］等致癌特性相关。同时，YAP的致癌作用也在多种动物模型中得到验证［20-22］。Lau等［20］研究证实以多西环素诱导YAP的持续活化足以使小鼠体内肺癌进展，抑制YAP基因表达则可减缓肺癌在小鼠体内的转移。YAP的致癌功能也在胰腺癌动物模型中得到证实［21］。几乎所有的胰腺导管腺癌（PDAC）均有大鼠肉瘤致癌基因（K-ras）的突变，然而在发生K-ras突变的小鼠模型中，以YAP-shRNA慢病毒干扰载体沉默YAP基因可有效预防PDAC的发生，也能阻止具有K-ras突变的胰腺癌细胞在小鼠体内的增殖和生长［21］。同样，在K-ras突变诱导的小鼠胰腺癌模型中，移除K-ras突变能使小鼠的胰腺癌获得完全缓解，然而却可因YAP的扩增和YAP-TEAD2转录活性的增加使一些小鼠再次长出肿瘤［22］。这一系列研究均说明YAP在恶性肿瘤生长过程中的促进作用。此外，在肺癌［23］、胰腺癌［24］、食管癌［25］、乳腺癌［17］、Kaposi肉瘤［26］、肾细胞癌［27］患者组织中均检测到YAP蛋白过表达和其在细胞核内水平的增加。研究还发现YAP的过表达与如肺癌［23］、胰腺癌［24］等多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。以上研究均表明YAP作为候选致癌因子在肿瘤发生、进展中的重要作用。
3 以Hippo-YAP通路为肿瘤治疗靶点
由于Hippo-YAP通路的异常与多种人类肿瘤的发生、发展相关，直接或间接作用Hippo-YAP通路来预防或治疗肿瘤似乎具有可行性。越来越多的证据显示，Hippo通路、YAP、YAP-TEAD复合物等均有潜能成为肿瘤治疗的药物靶点。最近发现GPCRs、甲羟戊酸途径等也可调控Hippo-YAP通路，更加拓宽寻找上游药物作用靶点的视野。
3.1 以YAP-TEADs复合物作为药物靶点
YAP的致瘤效应主要是通过TEADs介导的基因表达而实现。因此，设计或发现一种化合物直接干扰YAP与TEADs间的相互作用是抑制YAP诱导的致瘤性最直接有效的方法。在筛选了约3 300种药物后，Liu-Chittenden等［28］发现卟啉家族，如维替泊芬（VP）、血卟啉（HP）和原卟啉Ⅸ（PPⅨ）为YAP抑制剂，可抑制YAP和TEADs间的相互作用。其中，VP是临床上用于治疗新生血管性黄斑变性的一类光敏感剂。研究证实，VP可消除活体中因YAP高表达或NF2失活化而引起的肝脏过度生长［28］。VP的这种效应近期也在视网膜母细胞瘤细胞系得到验证［29］。Brodowska等［29］研究发现，VP可通过干扰YAPTEADs复合物的作用抑制视网膜母细胞瘤细胞的生长和生存能力，延长癌细胞的倍增时间。这些结果均说明VP通过阻断YAP-TEADs间相互作用而达到治疗效果的可能性，而VP是一个已经应用于临床且毒副作用小的药物，这相当鼓舞人心。
近期Jiao等［30］模拟退变样蛋白4（VGLL4）结构设计了一个称为超级-TDU（Super-Tondu）的多肽，并在多种胃癌细胞系（MGC-803、BGC-823和HGC27）及胃癌动物模型中证实其干扰YAP-TEADs复合物形成的能力。VGLL4是YAP的一个天然拮抗剂，其TDU域有一个类似于YAP的TB域结构，因此能与YAP竞争性结合TEADs从而抑制YAP的辅转录活性。该研究证实，超级-TDU可干扰YAP-TEADs复合物形成，下调YAP-TEADs靶基因结缔组织生长因子（CTGF）、富半胱氨酸蛋白61（CYR61）和尾侧型同源转录因子2（CDX2）的表达，抑制胃癌细胞系MGC-803、BGC-823和HGC27细胞的增殖与克隆形成，减轻裸鼠胃癌肿块的重量和体积。提示超级-TDU作为抗癌药物治疗YAP相关的恶性肿瘤具有巨大潜能。此外，Zhou等［31］设计的YAP样多肽（YAP-like peptide）也可特异性的阻断YAP-TEADs间的相互作用，并在原发性肝癌异种移植模型中证实了其抑制肿瘤生长的能力。
最新研究［32］发现以葡萄糖饥饿法或脱氧葡萄糖（2-DG）造成的细胞能量压力可通过激活AMP依赖蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）进而抑制YAP活性。AMPK可通过激活LATS激酶或直接磷酸化YAP实现抑制YAP活性的目的。后者主要通过使YAP的第94位丝氨酸磷酸化实现，而该氨基酸残基的磷酸化可干扰YAP-TEADs间的作用。紧接着其以AMPK激活剂、二甲双胍和5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸（AICAR）处理细胞也得到同样的结果，最终减少YAP-TEADs靶基因CTGF和CYR61的表达。研究还发现以二甲双胍或AICAR处理LATS1/2双沉默的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）可抑制其锚定非依赖性生长，在免疫缺陷的裸鼠异种种植模型上注射LATS1/2双沉默的MEFs可使肿瘤发生，而以二甲双胍治疗后则可明显抑制肿瘤生长。另一项研究［33］也证实活化的AMPK可增加YAP磷酸化，抑制其活性。这些研究表明AMPK或AMPK激活剂通过Hippo通路治疗肿瘤的可能性。另外，Wang等［34］直接沉默乳腺癌细胞的TEAD4基因也得到抑制细胞DNA合成、细胞迁移及肿瘤发生的效果。
由于TEAD-YAP的形成属于YAP活性体现的终末阶段，针对该复合物的靶向药物相对来说目的性强、毒副作用更小，且如VP、二甲双胍等为临床应用药物，具有不良反应明确、生产工艺成熟等优点。因此，该类药物是未来针对Hippo-YAP通路抗肿瘤药物发展的一个重要方向。
3.2 GPCR-Hippo信号通路作为药物靶点
近年研究发现G蛋白耦联受体（GPCR）信号可调控Hippo信号通路［13-15］。对多个细胞系的观察发现，在无血清条件下生长的细胞其胞内YAP高度磷酸化，而添加血清后磷酸化的YAP急剧减少。这说明血清中的某些成分可通过诱导YAP的脱磷酸化和细胞核内转位而激活YAP。进一步研究证实，血清中的这些成分是含酸性基团的一种两亲水脂性分子，如溶血磷脂酸（LPA）、鞘氨醇磷酯酸（S1P）。LPA和S1P通过激活G12/13或Gq/11耦联受体而抑制LATS1/2激酶活性，使YAP活化［14-15］。相反，对相同的细胞系以肾上腺素和胰高血糖素处理则可增加YAP的磷酸化，这一效应是通过活化Gs耦联受体后激活腺苷酸环化酶（AC），进而引起cAMP的蓄积最后使LATS激酶活化而实现［14-15］。Cai等［35］也发现LPA可诱导人类上皮性卵巢癌（EOC）细胞的YAP脱磷酸化，并引起EOC细胞的迁移和侵袭。因此，LPA或S1P抑制性抗体的开发也可能成为治疗恶性肿瘤的一种选择。Ponnusamy等［36］研究发现以S1P抑制性抗体Sphingomab治疗膀胱癌的小鼠可明显减少肺转移的发生。目前Sphingomab治疗肿瘤的疗效等已进入Ⅱ期临床研究中。此外，Bao等［37］研究发现另一个G蛋白耦联β受体激动剂多巴酚丁胺，能有效抑制YAP的核内聚集和YAP介导的转录活性。这些研究说明通过GPCR信号治疗YAP介导型恶性肿瘤的可能。
GPCRs信号具有广泛的生理功能，也是多种药物的作用靶点，因此一般针对于GPCRs信号的药物可能易引起不良反应。但针对特定的G蛋白或GPCR的特异性抗体应该能减少不良反应，未来该类药物的研究应重点致力于此。
3.3 抑制YAP核内转运的药物
有研究发现甲羟戊酸途径亦可调控YAP活性［16，38］。由甲羟戊酸途径级联反应产生的异戊二烯焦磷酸可活化Rho GTP酶，Rho GTP酶则能抑制YAP的磷酸化作用使核内转运增加而起到增加YAP活性的作用。而他汀类药物，作为甲羟戊酸途径限速酶HMG-CoA还原酶的抑制剂，则可通过降低Rho GTP酶活化而抑制YAP活性［16，38］。Oku等［39］也进一步证实了他汀类药物的这种作用，发现氟伐他汀可通过促进YAP的磷酸化、抑制其核内转运而有效地降低乳腺癌细胞系MDA-MB-231细胞YAP的辅转录活性。该研究还发现达沙替尼和帕唑帕尼也抑制YAP的核内转运。以氟伐他汀、达沙替尼或帕唑帕尼处理MDAMB-231细胞可明显抑制肿瘤细胞的增殖，且这三种药物联合应用时此种效应明显增强，能有效地降低MDA-MB-231细胞的生存力、抑制克隆形成。进一步研究发现，这三类药物的联合使用可使YAP诱导型乳腺癌细胞对阿霉素或紫杉醇等化疗药物的敏感性增加［39］。
化疗耐药是恶性肿瘤治疗失败的原因之一，逆转肿瘤耐药可能成为一个有效的治疗策略。Oku等［39］的研究证实他汀类药物、达沙替尼及帕唑帕尼可逆转YAP介导型乳腺癌细胞对阿霉素和紫杉醇的耐药性，这给我们对于解决肿瘤耐药带来了信心。但目前发现仅限于乳腺癌对阿霉素及紫杉醇的耐药，且仍处于细胞研究阶段，对于能否逆转其他肿瘤对这两种药物或其他化疗药物的耐药性还需进一步研究探索。
4 结语
以Hippo-YAP信号通路作为肿瘤治疗靶点的研究成为近几年的研究热点。本文所述的药物/化合物均直接或间接作用于Hippo-YAP信号通路发挥抑癌作用，但均处于较初级的阶段且各有优劣。此外，最近一项研究［40］总结了其他一些以Hippo通路为靶点的有治疗肿瘤潜力的药物/化合物。针对YAPTEADs复合物的药物处于Hippo通路终末阶段，其毒副作用可能更少，但无法阻断YAP通过非TEADs介导的生物效应；因GPCRs信号广泛的生物作用，针对GPCRs的药物可能会有较多不良反应，未来的研究需在寻找该类药物的同时，更注重其特异性；而如他汀类药物、达沙替尼及帕唑帕尼等因可增加某些癌症细胞对阿霉素、紫杉醇的敏感性，其应用价值较大，但需对其使用剂量等进行进一步的研究探索。
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（2015-07-26收稿）
（2015-08-20修回）
（编辑：邢颖）
宋娟 专业方向为肺癌耐药研究。
E-mail：1510359880@qq.com
甲状腺癌规范化诊疗之微小癌诊疗篇
近年来，甲状腺乳头状癌（PTC）发病率呈全球化升高趋势，成为发病率增长最快的实体肿瘤之一，且有继续升高的趋势。2014年世界卫生组织（WHO）公布的全球癌症报告指出甲状腺癌新发病例中＞50%为甲状腺微小乳头状癌（PTMC）。目前，PTMC在国内许多临床中心诊疗的甲状腺癌中占重要权重，这与近年来检验诊断技术水平的提高和仪器分辨率的提升密不可分。PTMC的临床问题也就自然成为专业学者必须面对和解决的“重中之重”，尤其是近几年，国内外一些研究提出了对于PTMC“过度诊断”甚至“过度治疗”的观点，使得PTMC诊疗规范成为业内和社会的关注焦点。。
由于争论较多且需要更多的专业研究和积累，国内外专业组织目前对于PTMC的诊治尚无统一标准。中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（CATO）已经建立起流行病、影像诊断、病理、外科、核医学、内分泌包括分子诊断等多学科联合的组织模式，为了推动甲状腺微小乳头状癌的规范化诊治，各学科专家积极筹备，不久将制定出我国PTMC诊疗的专家共识。
——本刊编辑部
Research progress on cancer treatment targeting the Hippo-YAP signaling pathway
Juan SONG,Xiaoqun YE
Department of Respiratory Medicine,The SecondAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China.
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81160277)and the Scientific Research Foundation of Jiangxi Provincial Department of Education(No.GJJ14003).
Hippo pathway is a signaling network involved in the regulation of cell proliferation and apoptosis,whereas Yes-associated protein(YAP)is the major effector of the pathway.YAP is a candidate oncogene,and dysregulation of the Hippo-YAP pathway is closely related to the occurrence and progression of various tumors.Therefore,Hippo-YAP may provide a novel therapeutic target for cancer treatment.Some drugs or compounds that regulate the Hippo-YAP pathway activity,such as verteporfin,can inhibit the occurrence or growth of tumors.This review mainly focuses on the progress of studies on the use of Hippo-YAP signaling pathway as a target of cancer treatment strategies.
Hippo pathway,YAP,tumor,G protein coupled receptors,verteporfin,metformin
10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.779
南昌大学第二附属医院呼吸内科（南昌市330006）
*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81160277）和江西省教育厅科学技术研究重点项目（编号：GJJ14003）资助
叶小群 yxq-li@tom.com
