去势抵抗性前列腺癌精准医学研究的探索*

王海涛

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去势抵抗性前列腺癌精准医学研究的探索*

王海涛

王海涛，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师。美国临床肿瘤学会会员，国际冷冻学会通讯会员，天津市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员，天津市中西医结合学会肿瘤专业及围术期专业委员会委员。主要从事泌尿生殖系肿瘤的个体化多学科综合治疗。主持完成国家自然科学基金面上项目1项、天津市自然科学基金1项和天津市卫生局基金3项。作为主要完成人获中国抗癌协会科技进步二等奖、天津市科技进步二、三等奖各1项。担任《中华肿瘤防治杂志》、《临床与病理杂志》青年编委，《Oncotarget》、《Cancer Biolo⁃gy&Therapy》、《Tumor Biology》、《中国肿瘤临床》等国内外多种杂志的审稿专家。发表学术论文50余篇，其中被SCI杂志收录20余篇，F1000推荐1篇。参编参译专著5部。

我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，且大多数前列腺癌患者就诊时已处于中晚期，虽然内分泌治疗可使多数患者的病情在一定程度上能得到控制和改善，但其中绝大多数患者发展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。此类患者预后极差，治疗颇为棘手，因此迫切需要新的治疗策略。精准医学能够根据每位患者的基因特征指导临床个体化治疗。本文就CRPC发病机制和靶向治疗药物的研发、指导个体化治疗的临床试验进行综述，以总结和探讨CRPC精准医学研究的进展。

去势抵抗性前列腺癌 精准医学 个体化治疗 内分泌治疗 分子靶向治疗

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性常见的恶性肿瘤。在欧美国家男性中，PCa发病率已超过肺癌占第1位，其中美国PCa占男性癌症死亡的第2位［1］。在我国，受人口老龄化、饮食结构改变以及检测水平的提高等诸多因素的影响，PCa发病率呈逐年上升趋势［2］。我国大多数PCa在诊断时就已处于中晚期，虽然内分泌治疗可使大多数患者的病情得到控制和改善，但在经过中位时间为18～24个月的缓解期后，绝大多数患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），患者预后极差，其中位生存期仅为12个月［3］。尽管目前采用化疗药物、新型二线内分泌治疗、核素与生物治疗等多学科综合治疗可使CRPC的治疗效果有所改善，因其适用范围小、费用较高等因素所限，受益患者数量有限，且许多高龄患者无法耐受不良反应，极大降低了患者的生存质量和生存获益。因此，迫切需要新的治疗策略以提高CRPC的疗效，对CRPC的基因组学特征进行研究将有助于指导临床个体化治疗，推动CRPC的基础和临床研究取得重大突破。本文就CRPC发病机制和靶向治疗药物的研发、指导个体化治疗的临床试验进行综述，以总结和探讨CRPC精准医学研究的进展。

1 二代测序与CRPC的精准医学

1.1 精准医学的基本概念

精准医学的概念是由美国国家科学研究委员会于2011年首次提出。精准医学是通过整合每个个体的分子信息和临床数据，为更精确的疾病分子分类提供支撑，以提高疾病诊断与治疗的效益，最终实现对特定患者的特种疾病的个体化治疗［4］。精准医学的核心是基于个体基因组信息的个体化治疗。Col⁃lins等［5］指出，“精准医学”并不是新概念，如输血匹配血型、基于分子标记物进行的肿瘤分子靶向治疗，实际均是“精准医学”的体现。基因组测序技术的快速革新、生物医学分析技术的进步以及大数据分析工具的出现使其应用成为可能，且日益重要。2015年1月美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布启动精准医疗计划，标志着精准医学问题已不仅仅是医学研究的一个重要方向，而是被提升到了国家战略的层次。

1.2 二代测序技术在CRPC精准医学中应用

新一代测序技术在CRPC中的应用迅速拓展了人们对CRPC分子机制认识的广度和深度，为CRPC精准医学发展奠定了基础。Beltran等［6］对25例CRPC石蜡标本中的DNA中182个癌相关基因进行全基因组测序分析，结果发现CRPC中主要的基因变异包括AR异常（44%）、TMPRSS2-ERG融合基因（44%）、PTEN缺失（44%）、TP53突变（40%）、RB缺失（28%）、C-MYC扩增（12%）、BRCA2缺失（12%）、ATM突变（8%）和PIK3CA突变（4%）。Grasso等［7］对50例CRPC患者的组织样本进行了全基因外显子组测序分析，结果显示CRPC中总体基因突变率较低，9个基因存在显著突变，其中6个（TP53、AR、ZFHX3、RB1、PTEN和APC）为已知前列腺癌相关基因、3个（MLL2、OR5L1和CDK12）为未知新基因。该研究为CRPC的后续研究提供了候选基因。Robinson等［8］最近报道了一项前瞻性多中心队列研究，对150例CRPC患者的肿瘤组织进行了全基因外显子组和全转录组测序，40%～60%的患者中存在AR、ETS、TP53和PTEN的频发突变，主要涉及AR、DNA修复、PI3K、Wnt、细胞周期等信号通路，综合分析显示89%CRPC患者均携带着至少一种激活突变，为精确筛选CRPC治疗靶点提供了强有力的支持。这是国际上第一项对CRPC开展全面深入的分析研究，具有里程碑意义，标志着CRPC治疗已进入到个体化精准治疗的新时代。笔者基于FDA已批准上市的分子靶向药物，运用cBioPortal工具对该研究的150例CRPC患者的相应靶基因改变进行了系统分析（图1），进一步证实了精准医学在CRPC治疗中的重要价值。

2 CRPC的分子机制和靶向治疗进展

2.1 神经内分泌转化型CRPC的靶向治疗

PCa内分泌治疗后还可能出现向高分级神经内分泌癌（treatment related neuroendocrine prostate can⁃cer，tNEPC）转化，转化后的细胞对小细胞肺癌的化疗方案敏感［9-10］。Wang等［11］对123例内分泌治疗后转化为tNEPC的PCa患者临床病理和生存资料进行了系统评价和整合分析，结果显示PCa转化为tNEPC的中位时间为20个月，转化后的tNEPC尽管对后续标准的小细胞肺癌化疗方案敏感，但预后极差，中位生存时间仅为7个月，提示PCa向tNEPC转化可能是内分泌治疗耐药重要机制之一。据估计，这种tNEPC约占CRPC的25%［12］。研究PCa转化为tNEPC过程中关键基因存在的异常，以寻找有效的治疗靶点尤为重要。Beltran等［12］试图通过抑制tNEPC转化的关键通路来治疗这部分CRPC患者，该研究发现AURKA和MYCN基因共扩增在65%后续出现tNEPC转化的原发性PCa标本中发生，而在普通PCa标本中仅为5%，提示这两个基因在tNEPC发展中可能发挥重要作用。进一步研究证实，AURKA抑制剂PHA-739358在体内和体外实验中能有效杀伤tNEPC，提示其是有前景的tNEPC治疗靶点，目前正在开展Ⅱ期临床试验以验证其对tNEPC的抑制效果（NCT01799278）。

2.2 PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路的靶向治疗

PI3K通路是与前列腺癌密切相关的信号通路之一，PI3K通路的激活可导致细胞恶性转化、增殖活跃、侵袭性增强和新生血管形成，从而使肿瘤对抗内分泌治疗。PTEN是PI3K/AKT/mTOR信号通路的主要抑制靶点。Mulholland等［13］研究证实内分泌治疗获得性耐药是PTEN缺失PCa的固有特性，与癌症的发展阶段无关。PTEN缺失通过调控AR转录因子活性导致雄激素反应性基因表达抑制。当条件性敲除AR基因时，发现PTEN缺失PCa增殖加快。该研究表明PI3K与AR信号通路相互作用是CRPC的重要分子机制。另外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/AKT通路下游的关键性分子，研究显示抑制mTOR有可能抑制PI3K通路的激活，从而达到抑制肿瘤的作用［14］。在机制上阻断PI3K通路有可能逆转CRPC。由于CRPC患者中发现PI3K信号途径激活的比例较高，因而研究者试图通过抑制PI3K通路的激活来治疗CRPC患者。PI3K抑制剂BKM120可抑制大量细胞系及激素非依赖PC3小鼠移植瘤的生长［15］。由于PI3K抑制剂有可能导致AR信号的代偿性激活，因此进行了PI3K抑制剂联合新型抗雄激素药物对CRPC的治疗效果的探讨，目前进行中的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的主要联合方式有BKM120和阿比特龙（NCT01634061与NCT01741753）、BKM120和MDV310（NCT01385293）、PI3K/mTORC双重抑制剂BEZ235和GDC-0980（NCT01634061与NCT 01485861）等［16］。

图1 150例CRPC的分子靶向药物相应靶基因改变示意图Figure 1 Identification of druggable cancer driver gene status in 150 castration-resistant prostate cancer patients［8］by cBioPortal web-based tool

2.3 PARP抑制剂

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）在DNA损伤修复和细胞凋亡过程中起重要作用。抑制PARP的活性可使DNA损伤修复受挫，继而诱发肿瘤细胞凋亡，构成PARP抑制剂发挥抗肿瘤活性的内在机制。另外，研究发现PARP抑制剂能减少前列腺癌细胞系和鼠模型中TMPRSS2：ERG融合基因的表达，并阻止肿瘤转移，而对那些无基因融合现象的肿瘤细胞则不产生影响［17-18］。由于CRPC常存在DNA同源重组功能缺失或TMPRSS2：ERG融合基因表达，所以PARP抑制剂用于CRPC的靶向治疗值得深入研究。一项关于口服PARP抑制剂奥拉帕尼的Ⅰ期研究结果显示，4例携带BRCA2突变的内脏转移性CRPC患者接受了奥拉帕尼单药治疗，2例患者分别显示持续34个月和26个月的PSA和影像学客观反应，其中1例还维持了后续10个月的疾病稳定期［19］。2015年，美国临床肿瘤学会年会公布了一项名为TOPARP-A的多中心Ⅱ期临床研究［20］，对未经选择的50例转移性CRPC患者给予奥拉帕尼单药治疗，同时采用第二代测序技术进行基因组分析来确定预测疗效的生物标志物。结果显示在整体研究人群中，奥拉帕尼总有效率（overall response rate，ORR）为32.7%，而在具有DNA修复基因缺陷（如BRCA2和ATM）的特定亚组患者中，ORR则高达87.5%。这可能是第一个临床试验数据支持CRPC分子分层治疗，下一阶段的研究将招募分子标志检测阳性的亚组患者来验证该标记物的疗效预测价值（NCT01682772）。

3 基于基因测序指导CRPC精准治疗的探索

3.1 基于基因测序指导CRPC精准治疗的可行性探索

随着测序技术进步、组学发展，基于测序技术的CRPC精准治疗将成为可能。Hong等［21］研究证实，影像引导下的二次活检可以获得充足的和高质量CRPC标本以完成后续的测序分析。Van Allen等［22］为了观察二代测序指导CRPC精准治疗的可行性，尝试对骨转移病灶二次活检标本进行全基因外显子组测序，结果发现2个激活的基因变异（PTEN和BRCA2缺失），证实了二代测序可用于指导CRPC的精准治疗。有研究报道，建立人源性肿瘤组织裸鼠移植瘤模型（patient derived tumor xenograft，PDTX）能有效再现癌症患者体内肿瘤的生物学特性，从而指导精准医学，1例二代测序联合PDTX模型对CRPC精准医学候选药物进行筛选，通过对这例CRPC患者的尿道标本及相应的PDTX模型进行全基因组测序，鉴定出两者中均存在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失［23］。MTAP是嘌呤和甲硫氨酸合成补救途径中的一个关键酶，有研究显示联合甲硫腺苷和6-硫鸟嘌呤（6-TG）对MTAP缺失肿瘤疗效显著［24］。该研究随后用这一方案在PDTX模型中进行了验证，结果显示移植瘤显著缩小。由此说明，基于测序结果指导CRPC精准治疗是可行的。

3.2 基于基因测序指导CRPC精准治疗的临床试验探索

近年来，多种晚期类型的肿瘤尤其是肺癌精准治疗［25-26］的成功极大地激发了学者对该治疗方法的兴趣，促使开始在临床试验中探索CRPC的精准治疗。Beltran等［27］报道了一项多中心前瞻性队列研究结果，97例转移性难治性肿瘤（其中主要是CRPC和尿路上皮癌）患者接受了全基因外显子组测序，16个突变是靶向药物治疗靶点，98个突变与肿瘤分子机制相关，1 474个突变是功能未知突变。综合分析显示，94%患者通过测序分析获得了有价值的基因信息。但因入组新药临床试验的困难和超适应症用药的问题，仅有5位患者（5%）接受了测序指导下的精准治疗。该研究还意外发现，FANCA缺失突变和CRPC铂类药物敏感性密切相关。笔者2014年启动了一项CRPC的精准医学临床试验（NCT02208583）［28］，是亚洲CRPC领域第一项针对多个靶向基因的“篮子试验”。该试验前瞻性纳入标准治疗失败的CRPC患者，首先分析内分泌治疗耐药前后组织病理和分子表型改变，然后对鉴定出靶点的患者匹配分子靶向药物，观察PFS的变化。结果发现CRPC呈现明显的肿瘤间异质性，重复性基因变异主要包括AR扩增、TP53突变、PTEN缺失、MYCN扩增、RB缺失、PIK3CA突变、PLK1突变等。有5例患者接受了匹配的个体化治疗，PFS分别为4、8、10、6和12个月。初步结果显示，分子分型可为CRPC治疗策略的选择提供依据，目前试验仍在进行中。Robinson等［8］报道的目前CRPC最大样本量全基因组测序显示，89%患者都携带着至少一种激活突变，为精确筛选CRPC治疗靶点提供了强有力的支持。现有的小规模临床试验已初步展示了CRPC精准治疗具有良好的前景，但入组新药临床试验的困难和超适应证用药等问题限制了CRPC精准治疗的实施。因此，目前亟需进一步完善相关试验设计，未来仍需要开展更大规模、多中心临床试验来证实和支持其应用价值，从而使精准治疗在CRPC综合治疗中发挥更大的作用。

3.3 精准医学实现过程中面临的挑战和困难

将精准医学转化为有效的临床治疗手段仍存在若干挑战，主要来自4个方面。1）临床上重复活检的开展存在一定困难：由于肿瘤的高度异质性及善变性，重复活检对于准确判定某个阶段CRPC患者的确切分子机制至关重要，然而大多数患者在治疗过程中并未进行重复活检，因此基于初始单次活检制定的方案也就无法对不同阶段的肿瘤有效；2）基因测序结果的解读难度较大：对含有海量信息的测序结果进行准确挖掘、解读和评估极其重要，因为一旦解读出错，整个精准治疗计划将毁于一旦。最近约翰霍普金斯大学进行的一项研究强调了对个体化测序结果解读的重要性［29］，该研究对包括15个肿瘤类型的815例患者的检测结果分析表明，与单独对肿瘤进行基因组测序分析相比，对匹配的肿瘤和正常组织同时进行分析能更准确地确定致癌突变，如果不先与正常组织的遗传信息进行比较，可能会误导46%患者的治疗；3）运用基因检测结果指导个体化用药存在诸多困难：临床试验中发现，基因检测所预测的适用药常常会面临超适应证使用的窘境，而这些药物价格又普遍昂贵，患者需承受巨大的经济压力。也有一些适用药尚处在研究阶段，仅通过参与临床试验才可获得，更多的情况是尚无与基因检测结果相匹配的药物；4）基因组测序自身存在着局限性：疾病本身成因的复杂性决定了单纯依靠基因组测序不可能解决所有的问题，因此有时还需要联合表观基因组、蛋白质组学、转录子组学等其他个体化高通量检测。

4 结语与展望

近几年，CRPC的精准医学研究进展可谓日新月异，多种相关治疗药物获批用于临床为CRPC的个体化治疗带来了新的契机，并取得了举世瞩目的成绩。然而，精准医学的快速发展还有赖于相关方面的同步提升，如应鼓励在肿瘤进展时开展重复活检、需更多新型靶向治疗药物的研发、设计更具有兼容性的临床试验注册模式、构建拟合度更高的基因与药物疗效关联度预测模型以及培育能对测序结果进行高效精准解析的多学科专家团队等。鉴于精准医学在肿瘤治疗方面的重要作用已得到医学界和政界的充分肯定，欧美一些国家现已投入巨资以支持精准医学的开展，我国政府及医学界也已开始广泛关注精准医学的研究。国家卫计委最近正会同科技部等部门，在国家层面通过组织专家论证和讨论，有望将精准医学发展计划列为国家“十三五”科技发展规划。相信在不久的将来，随着基础与临床的有效沟通、多学科综合治疗理念的推广，精准医学势必得到长足发展，为肿瘤的治疗开辟新的途径。

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（2015-06-29收稿）

（2015-07-30修回）

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Precision medicine in castration-resistant prostate cancer

Haitao WANG

Tianjin Medical University,Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by grants from the Key Scientific R&D Program of Public Health in Tianjin(No.14KG141)and Key Project of Tianjin Municipal Science and Technology Commission(No.13ZCZCSY20300)

Most prostate cancer(PCa)patients in China are diagnosed at an advanced stage.Many PCa patients are initially sensitive to hormonal therapy and experience temporary tumor regression,but nearly all of the patients will finally reach a state of castrationresistant prostate cancer(CRPC).CRPC is difficult to cure and thus has poor prognosis.Identification of new therapies to treat CRPC remains an urgent need.Precision medicine individualizes CRPC treatments by tailoring them to the genomic characteristics of CRPC. In this review,we summarize the recent progress of pathogenesis,molecular targeted therapy,and clinical trials of CRPC as well as discuss precision medicine for CRPC.

castration-resistant prostate cancer,precision medicine,individualized treatment,hormonal therapy,molecular targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.692

天津医科大学肿瘤医院介入治疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受天津市科技计划项目（编号：13ZCZCSY20300）与天津市卫生行业重点公关项目（编号：14KG141）资助

王海涛 peterrock2000@126.com