一种2, 5–取代的吡啶类药物中间体的合成

郑清云, 邝代宏, 张向阳



一种2, 5–取代的吡啶类药物中间体的合成

郑清云, 邝代宏, 张向阳

(湖南文理学院化学化工学院, 湖南常德, 415000)

吡啶衍生物因其独特的化学结构, 已被作为一类合成子广泛地应用于药物中间体的构建。以2, 5–吡啶二甲酸二甲酯为原料, 通过水解、酰化和还原等反应合成了一种新的2, 5–取代的吡啶类药物中间体。

吡啶类化合物; 2, 5–吡啶二甲酸二甲酯; 药物中间体; 合成

吡啶类化合物是医药、农药、新型高分子材料、香料和染料等生产的重要中间体。近十多年来, 国内外研究机构对吡啶衍生物在农药和医药研究领域中的应用, 给予了高度重视。新型卤代吡啶化合物的合成及其在新医药、农药中应用, 将成为今后科学研究的热点。在医药领域, 吡啶类化合物占有举足轻重的地位, 例如, 可作为抗结核病的异烟肼、抗糙皮病和促进心血管扩张的烟酸、维生素PP、维生素B6、辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ、以及抗溃疡的奥美拉唑等中间体[1–2]。由于吡啶类化合物在自然界广泛存在, 具有极高的药物活性和生理活性, 所以在新药研发过程中, 该类化合物往往优先被作为先导化合物进行研究[3–6]。

目前, 合成吡啶类化合物的方法主要有2种: 一是从煤焦油中提取; 二是通过人工合成。根据吡啶分子结构的特殊性, 如β位上非常容易发生亲核反应,a位上可以发生亲电取代反应等, 已人工合成2–氯–5–氯甲基吡啶、2–氯–5–三氟甲基吡啶、2–氯–5–甲基吡啶等二取代的吡啶化合物[3]。基于目前2, 5–取代的吡啶类药物中间体的合成现状, 本文对该类物质的合成展开了详细探索, 获得了一条反应条件明确、收率高、产品纯度高的合成路线。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

试剂: 2, 5–吡啶二甲酸二甲酯、吡啶甲胺、三乙胺、二氯亚砜、NaBH4均为国药集团化学试剂, 分析纯; TLC薄板用青岛海洋化工厂生产的GF254制备; 柱层析用青岛海洋化工厂生产的硅胶H。

仪器: 熔点测定使用北京泰克有限公司生产的X–4型显微熔点测定仪, 熔点未经校正; 红外光谱采用Shimadzu–435红外吸收光谱仪测定(溴化钾压片); R–1000型旋转蒸发仪(郑州长城科工贸有限公司); SHZ–3型循环水式多用真空泵(上海雅荣生化设备仪器有限公司)。

1.2 合成路线

吡啶类药物中间体的合成路线如图1所示。

图1 吡啶类药物中间体的合成路线

1.3 实验步骤

在控温回流搅拌反应装置的100 mL三口烧瓶中, 加入甲醇50 mL和2, 5–吡啶二甲酸二甲酯0.5 mol, 搅拌下加入氢氧化钠0.5 mol。滴完后, 回流约12 h, TLC跟踪, 反应完毕后停止加热, 继续搅拌使其冷却至室温, 倒入到50 mL左右的冰水中, 用饱和碳酸氢钠水溶液中和, 使其pH值为7～8。用二氯甲烷萃取3次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压除去有机溶剂, 得到化合物1(收率75%)。

组装回流反应装置, 向100 mL圆底烧瓶中加入二氯亚砜10 mL和0.5 mol化合物1, 加完后, 回流约12 h, TLC跟踪, 反应完毕后停止加热, 减压除去未反应完的二氯亚砜, 得到化合物2, 直接用于下一步反应。

向100 mL圆底烧瓶中, 加入二氯甲烷25 mL, 0.5 mol化合物5和2–吡啶甲胺0.5 mol, 搅拌下加入三乙胺0.6 mol。滴完后, 室温下搅拌12 h, 加入25 mL水后, 用10 mL二氯甲烷萃取3次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压除去有机溶剂, 对剩余物进行柱层析, 以混合液(乙酸乙酯︰石油醚= 1︰5)为洗脱剂, 通过旋转蒸发收集产物, 旋去溶剂, 得到化合物3 (收率75％)。

向50 mL的三口烧瓶中, 加入0.01 mol化合物3, 然后加入甲醇25 mL, 冰水浴中分批加入硼氢化钠0.02 mol, 加完后, 回流约2 h, TLC跟踪, 反应完毕后停止加热。减压除去滤液中的甲醇, 加入10 mL水, 然后用25 mL二氯甲烷萃取3次, 最后有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压除去有机溶剂得到化合物4(收率90%), 测得熔点为122 ℃。

2 结果与表征

2.1 化合物的表征

采用红外光谱和质谱, 对化合物4进行了结构的确认。红外光谱图表明, 3 200和1 650 cm-1附近出现谱带, 表明酰胺键的存在。化合物4的质谱图如图2所示, 图2中出现了/为107(100)及m/z 243等离子峰, 其中/243为分子离子峰, 与化合物4的分子量一致。上述结果表明已成功地合成了化合物4。

图2 化合物4的质谱图

2.2 吡啶酰胺取代物的还原反应

硼氢化钠是一类经典的还原剂, 广泛应用在有机合成中, 具有温和、高选择性的特点。一般情况下, 只能还原醛、酮和酰氯, 对其他官能团不起作用。然而, 酯基的还原通常要使用更强的负氢试剂氢化铝锂。研究发现, 酯基中的羰基与吡啶环共轭后, 酯基很容易被硼氢化钠(甲醇作溶剂)还原为相应的醇, 且反应时间短, 反应收率高, 而使用四氢铝锂(四氢呋喃作溶剂)做还原试剂, 不能制备出化合物4。

3 结论

以2, 5–吡啶二甲酸二甲酯为原料, 经水解反应首先合成了2–甲酸–5–吡啶甲酸甲酯, 随后与2–吡啶甲胺反应, 成功合成了一种结构新颖的吡啶类药物中间体。研究发现吡啶的酰胺取代物可被硼氢化钠还原而不被四氢铝锂还原。本文给出的合成路线和反应条件为深入研究合成2, 5–取代的吡啶类药物中间体、关键中间体提供了新思路, 特别是可为2, 5–取代的吡啶类药物中间体类先导化合物库的建立模式提供参考。

参考文献：

[1] Yanmagiwa S, Takabe A. Production of 2, 3, 5, 6-tetrachloropyridine [P]. JP: 63139169, 1988–06–01.

[2] Nishiyama R, Fujikawa K, Yokomichi I, et al. Process forproducing a beta-trifluoromethyl pyridine [P]. US: 4417055, 1983–11–22.

[3] 徐兆瑜. 吡啶化合物的合成技术与应用进展[J]. 精细化工原料及中间体, 2009(2): 3–8.

[4] 张伟, 徐杰. 一种合成2–氯–5–三氟甲基吡啶的方法[P]. 中国: 1202082C, 2005–5–18.

[5] 陈卫东, 许坚, 钱旭红. 2–氯–5甲基吡啶的制备[J]. 化学世界, 1996, 37(1): 31.

[6] 倪生良, 林丹, 莫勤华. 氨基吡啶衍生物的合成研究进展[J]. 内蒙古石油化工, 2006(3): 25–27.

(责任编校:刘晓霞)

Study on the synthesis of a new 2, 5-substituted quinoline intermediates for pharmacology

Zheng Qingyun, Kuang Daihong, Zhang Xiangyang

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan University of Arts and Science, Changde 415000, China)

Because of their unique chemical structures, pyridine derivatives have been widely used in pharmaceutical intermediates as a synthon. Dimethyl 2, 5-Pyridinedicarboxylate as raw material, through hydrolysis, acylation and reduction reaction, a new 2, 5-substituted pyridine pharmaceutical intermediate is synthesized.

pyridine derivatives; dimethyl 2, 5-pyridinedicarboxylate; drug intermediate; synthesis

10.3969/j.issn.1672–6146.2015.01.010

TQ 253.2

1672–6146(2015)01–0042–03

郑清云, 45917414@qq.com。

2014–09–22