老年D组慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清降钙素原的变化及与GOLD推荐抗细菌原则的相关性分析

薛 聃，陈湘琦，魏琼英，林挺岩

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）可使患者症状加重、肺功能恶化、医疗费用大增及病死率增加[1]，是当前慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）治疗的重点之一。COPD患者中，综合评估归属D组者所占比例最高[2]。随着人口老龄化的发展，在AECOPD住院患者中老年D组患者占有最重要地位。引起AECOPD的主要诱因是呼吸道感染，但确定感染源的类型仍相当棘手，而且约1／3严重AECOPD病因不明，因此AECOPD是否应用抗菌药 物 仍 存 在 争 议[1]。 降 钙 素 原 （procalcitonin，PCT）是降钙素的前体，在细菌感染时增高，而在病毒感染及非特异性炎症时不高，已成为近年来细菌感染监测领域最重要的新指标之一。

本研究通过观察老年D组AECOPD（以下简称AE组）患者血清PCT水平的变化，对比慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）推荐的 AECOPD抗细菌药物使用的原则[1]，探讨PCT在指导AECOPD抗细菌感染治疗中的意义。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2012年1月－2014年6月入住笔者医院呼吸内科、年龄≥65岁（老年）的AECOPD患者110例，其中8例因放弃治疗或死亡导致无法完成治疗后对照，退出研究，最终入组102例，其中男性63例，女性39例，年龄（73.1±5.2）岁（65～86岁）。根据既往病史，综合评估均符合D组COPD标准[1]；AECOPD的诊断均符合中华医学会呼吸病学分会AECOPD诊断标准。排除标准：入院时胸片或肺部CT提示新发的渗出性病灶、入选前4周内使用过抗生素、呼吸系统之外部位存在明确细菌感染。健康体检者40例为对照组，男性25例，女性15例，年龄（73.5±4.4）岁（66～81岁）。AECOPD组和对照组间性别、年龄差别无统计学意义（P均＜0.05）。全部对象均获知情同意。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 患者均在治疗前急采外周静脉血行PCT、血常规检测，作为治疗前组；参照COPD指南治疗[1，3]，待病情缓解后次日复查外周血PCT及血常规，作为治疗后组进行自身对照。病情缓解判断标准：自觉呼吸困难、咳嗽、咳痰表现与急性加重前相近，且停用全身糖皮质激素24h以上。对照组清晨采外周静脉血行PCT检测。

1.2.2 抗生素使用 遵循GOLD推荐的AECOPD抗细菌药物使用原则[1]（以下简称GOLD抗细菌原则）：（1）呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰3个必要症状；（2）脓性痰在内的上述3个必要症状中的2个；（3）需要有创或无创机械通气治疗；符合以上3条中任何1条的AECOPD患者给予抗生素治疗。该原则也是2013年中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》所推荐的原则[3]。

1.2.3 痰细菌培养 痰标本的分离、培养按照《全国临床检验操作规程》进行[4]，采用法国生物梅里埃VITEKI自动细菌鉴定分析系统进行半定量检测。

1.2.4 血PCT、血常规检测 血清PCT采用免疫发光法测定（Minividas全自动免疫荧光分析仪，法国生物梅里埃公司），检测范围在0.05～200ng／mL，检测值为＜0.05ng／mL时记录为0；血常规使用全自动血液分析仪（LH750，美国Beckman－Coulter公司）进行检测。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行数据处理。所有计量资料，正态分布的数据以±s表示，非正态分布的数据以M（Q25，Q75）表示，对两独立样本做 Mann－WhitneyU检验，对配对样本做Wilcoxon符号秩检验，采用Logistic回归来分析血清PCT水平与GOLD抗细菌原则的相关性，以P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后血清PCT比较 AE组治疗前血清PCT水平0.07（0.05，0.68）ng／mL，分别高于治疗后的 血 清 PCT 水 平 0.05（0.04，0.10）ng／mL（Z＝－5.985，P＝0.000）和对照组血清PCT水平0.05（0.01，0.06）ng／mL（Z＝－3.94，P＝0.000）；而治疗后组与对照组血清PCT水平差别无统计学意义（Z＝－1.624，P＝0.104）。

根据是否符合GOLD抗细菌原则，将AE组患者进一步分为符合组（即使用抗生素组）和不符合组（表1）。治疗前2组间血清PCT水平差别无统计学意义，且均高于对照组（Z分别为－3.669和－3.26，P均＜0.05）；治疗后PCT水平均较治疗前降低，但符合GOLD抗细菌原则组下降更为显著，差别均有统计学意义。

表1 老年D组AECOPD患者血清PCT[M（Q25，Q75）ng·mL－1]水平比较Tab 1 Serum PCT[M（Q25，Q75）ng·mL－1]of patients with AECOPD

2.2 治疗前AE组血清PCT与GOLD抗细菌原则的相关性分析 参考文献[5－7]，以PCT≥0.25ng／mL为阳性折点，通过Logistic回归分析，发现AE组治疗前血清PCT与GOLD抗细菌原则无相关性，而与传统细菌感染指标血白细胞计数（wlite blood cell，WBC）、中性粒细胞比例、体温升高有关（表2）。

3 讨 论

呼吸道感染是AECOPD最重要的诱因，但要明确是否为细菌感染所致仍很困难。目前关于AECOPD的致病菌来源有两种不同观点。一种观点认为COPD患者呼吸道内原定植细菌负荷量增大导致了急性加重[1]；另一种观点认为新感染的细菌，如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等导致了急性加重[8]。除此之外，如何区别细菌感染还是定植也是难点之一。痰培养是鉴别下呼吸道细菌感染的重要手段，但与健康人不同，COPD稳定期患者气道内普遍存在细菌定植[1，8]，因此定性或者半定量痰细菌培养在判定AECOPD病原学方面作用有限。然而，受客观条件限制，上述方法又恰恰是我国绝大多数医院所采用的痰培养方法，而即使采用痰细菌定量培养的检测方法，采用痰细菌浓度≥107CFU／mL作为诊断AECOPD细菌感染的界值是否恰当尚缺乏大规模临床研究的支持。痰细菌培养通常需时＞48h，对指导AECOPD患者初始抗菌药物使用的意义有限。约50%的AECOPD是由细菌感染诱发的，在美国AECOPD患者抗菌药物的使用率达到了85%[8]，而我国这一比例可能更高。滥用抗菌药物会导致细菌耐药率增高、医疗费用增加、药物相关不良反应增多，而AE组患者常反复因急性加重住院，所面临的抗菌药物选择压力更大。因此，需要寻找更有效、更符合我国国情的手段促进AE组患者抗菌药物的合理应用。

PCT是降钙素的前体。生理状态下，PCT大多由甲状腺C细胞分泌，肺内分泌细胞也有少量分泌，但全身多种组织具有分泌PCT的潜能[5]。正常情况下PCT的血中浓度很低（＜0.01ng／mL），但在细菌感染时，PCT可在2h升高，24h达峰值，感染控制后2～3d降至正常；而病毒感染时PCT不增高（因病毒感染诱导性产生的干扰素－γ可减少PCT的分泌）[5－6]。血清 PCT 检测需时短，已可通过仪器全自动检测，稳定性好，在我国许多医院已开展该项检测多年。近年来越来越多的研究已证实，PCT对诊断细菌感染有较高的敏感性和特异性[5－7]，并且发现以PCT≥0.25ng／mL作为使用抗生素的阳性折点，能明显降低抗生素的使用率、同时又不降低临床疗效。

表2 AE组患者（治疗前）临床特征分析Tab 2 Clinical characteristics of untreated patients with AECOPD

本研究结果显示，治疗前患者血清PCT水平较治疗后及对照组均明显增高，与国内外针对AECOPD研究的结论一致[5－7]。根据是否符合GOLD抗细菌原则，将AECOPD患者分为符合GOLD抗细菌原则组和不符合组，发现2组间治疗前PCT水平相近，但是符合GOLD抗细菌原则组（也就是使用抗生素组）治疗后PCT较不符合组显著降低，也进一步证实了细菌感染是AE组患者急性加重的重要诱因以及PCT增高有助于预测细菌感染。

GOLD抗细菌原则的应用改善了AECOPD的预后、减少了抗生素滥用[1]，但该原则的证据主要来自小规模研究、且多为2000年以前的研究，存在局限性。近年来，Stolz等的研究显示，AnthonisenⅠ、Ⅱ、Ⅲ型AECOPD患者血清PCT中位数分别为0.094，0.098，0.110ng／mL，差别无统计学意义（P＝0.508），也没有显示出脓性痰组与非脓性痰组间PCT存在差别[5]。Falsey等的研究也显示，AECOPD患者血清PCT与咳嗽、痰量增多、脓性痰、呼吸困难无关，而与外周血 WBC增高、发热有关[7]。本研究通过Logistic回归分析，发现AECOPD患者治疗前血清PCT不仅与GOLD抗细菌原则无相关性，且与其中任一项均无相关性，而与传统细菌感染指标血 WBC、中性粒细胞比例、体温升高有关，从另一方面提示了PCT可能成为一个独立于GOLD抗细菌原则的、预测AECOPD细菌感染的新指标。

综上所述，血清PCT有望成为一个独立于GOLD抗细菌原则的、指导AECOPD抗细菌治疗的新指标。目前的研究多以PCT替代传统抗细菌原则为出发点，但完全依靠单一指标容易忽视临床特征对疾病诊治的贡献，如果能将两者有机结合，也许能促进抗生素的更合理应用，值得进一步研究。

[1]Global initiative for chronic obstructive lung disease.慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊断、处理和预防袖珍指南（2011版）[EB／OL].（2014－10－2）[2015－3－17].http：／／www.goldcopd.org／uploads／users／files／GOLD＿Pocket＿Chinese2011.pdf.

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[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255－264.

[4]叶应妩，王毓三，申子瑜.全国临床检验操作规程[M].3版.南京：东南大学出版社，2006：11.

[5]Stolz D，Christ－Crain M，Bingisser R，etal.Antibiotic treatment of exacerbations of COPD：a randomized，controlled trial comparing procalcitonin－guidance with standard therapy[J].Chest，2007，131（1）：9－19.

[6]Albrich W C，Dusemund F，Bucher B，etal.Effectiveness and safety of procalcitonin－guided antibiotic therapy in lower respiratory tract infections in“real life”：an international，multicenter poststudy survey（ProREAL）[J].ArchInternMed，2012，172（9）：715－722.

[7]Falsey A R，Becker K L，Swinburne A J，etal.Utility of serum procalcitonin values in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease：a cautionary note[J].IntJChronObstructPulmonDis，2012，7：127－135.

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