他汀类药对蛛网膜下腔出血不良反应及病死率影响的Meta分析

卢 璐 娄季宇 白宏英 曾志磊 刘月华 王一凡

郑州大学第二附属医院 郑州 450014

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是指脑底部或脑表面血管破裂后，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一种脑卒中，约占急性脑卒中的10%［1］，严重影响人们的生活质量，甚至严重影响社会心理方面。尽管在诊断和治疗方面有相当大的进展，仍有较高的病死率和致残率。特别是当出现由血管痉挛引起的迟发性缺血性脑病时候，病死率更高。根据英国审计最近报道，除了迟发性脑缺血，SAH 后临床不良结局包括脑积水、败血症和缺血性心脏疾病等。SAH 患者经过系统治疗之后仅47%治愈出院，大部分（53%）需要进一步的康复治疗。总体而言，不良预后达50%。辛伐他汀可以调节脑血流量，改善脑血管痉挛，降低延迟性脑缺血发生率［2］。近些年，大量文献报道辛伐他汀治疗蛛网膜下腔出血的效果，此研究主要评估他汀治疗SAH不良反应及病死率的影响。

1 材料和方法

1．1 文献检索 使用MEDLINE、PUBMED、中国知网。检索语言为中、英文，检索所有关于他汀药在动脉瘤性SAH 中应用的所有文章，动物实验排除。英文检索词包括“subarachnoid hemorrhage”、“Intracranial Aneurysm”、“statin”以及所有已知的通用和商品名称的他汀类药物。中文检索词包括“蛛网膜下腔出血”、“他汀类药物”。由2名作者独立完成筛选工作，通过标题及摘要筛选不符合标准的文章，再通过全文阅读进行评价。

1．2 纳入标准 （1）随机对照实验；（2）研究对象为蛛网膜下腔出血经CT 扫描或腰椎穿刺术确诊；（3）实验组干预措施为他汀药；（4）结局指标为不良反应和病死率。

1．3 资料提取 数据提取表格包括2名作者姓名、文献发表时间、实验研究时间阶段、研究国家、受试对象基本特征、诊断标准、干预措施、结局指标、研究结果等。

1．4 统计学处理 采用ReVMan5．3统计软件进行Meta分析。所有的结果为二分类变量，无统计学异质性时采用比值比OR及95%的可信区间95%CI计算固定效应模型。进行异质性检验，当存在异质性时，分析导致异质性存在的原因，使用亚组分析或随机效应模型计算合并统计量，并进行合并统计量检验。

2 结果

2．1 研究筛选 搜索数据库共获得文章653篇，通过阅读文献题目和摘要，最终纳入17篇文章。通过进一步筛选，排除文章6篇，最终为11篇文章。其中7篇文章有病死率分析，3篇为高剂量80mg辛伐他汀作亚组分析。

2．2 不良预后发生率 见图1、图2。

图1 他汀类药物治疗SAH 后不良反应发生率

图2 80mg辛伐他汀治疗SAH 后不良反应发生率

11篇他汀药治疗SAH 的研究资料经异质性检验存在异质性，分析原因处理后使用随机效应模型计算合并统计量。OR＝0．98，95%CI为0．66～1．45。合并效应量检验，Z＝0．12（P＝0．90）。根据此分析结果可认为，他汀对于SAH后不良预后的发生率与对照组比较无统计学意义（P＞0．05），3组80mg辛伐他汀治疗与对照组治疗不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0．05）。

2．3 病死率 见图3、图4。

图3 他汀类药物治疗SAH 后的病死率

图4 80mg辛伐他汀药物治疗SAH 后的病死率

7个研究资料具有同质性（异质性检验P＝0．21）可合并效应量OR值采用固定效应模型。OR合并＝0．77 其95%CI为0．52～1．12。分析结果可认为，他汀对于SAH 后病死率发生与对照组比较差异无统计学意义。使用80 mg辛伐他汀治疗同样未明显增加SAH 的病死率。

3 讨论

他汀类药物是广泛应用于临床的公认的高效降脂药，其作用除了降低血液中胆固醇含量以外，还有抗炎、改善内皮细胞功能、抑制平滑肌细胞增值、抗血小板聚集、减少血栓形成等功能［3］。然而，他汀类药物在出血性脑部疾病的临床应用中相对保守，之前有报道认为［4］，他汀药能有效降低血液胆固醇的含量，而胆固醇含量水平可能与脑部出血性疾病病死率呈负相关。部分研究示［5］，非高密度脂蛋白越高，再出血的风险越低，这在一些小样本量实验中也得到证实。因此他汀类药物，特别是高剂量他汀药可以增加再出血、病死率的风险，对SAH 预后产生不良影响。本文结果表明病死率（OR＝0．77，95%CI＝0．52～1．12），不良反应发生率（OR＝0．98，95%CI＝0．66，1．45）与对照组比较差异无统计学意义。目前，尚不认为他汀类药物且高剂量他汀有增加病死率的风险，相反，近年来一些动物实验证实，高剂量的辛伐他汀可减少SAH 后血管痉挛、迟发型脑缺血的发生［6-7］。Lynch等认为，80mg／d辛伐他汀减少TCD 流速，减少症状性血管痉挛发生率，降低脑损伤后生物标志物的水平。可常规使用高剂量他汀药降低SAH 后血管痉挛发生率，且未发现高剂量的他汀可增加SAH 治疗后病死率的发生［8］。这与本文的研究结果一致。然而，3个高剂量辛伐他汀临床Ⅱ期实验总样本量小，不排除增加样本量后出现不同的结果。本研究不足之处在于，在初期文章筛选过程中，尽量获取所有相关文献，但仍不排除一些未发表或不能下载全文此类文献的遗漏。此外，由于语言限制，其他语种的文章被排除，可能对结果有影响。

［1］Rosengart AJ，Schultheiss KE，Tolentino J，et al．Prognostic factors for outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Stroke，2007，38（8）：2 315-2 321．

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［4］Chou SH，Smith EE，Badjatia N，et al．A randomized，doubleblind，placebo-controlled pilot study of simvastatin in aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］．Stroke，2008，39（10）：2 891-2 893．

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