细胞自噬在动脉粥样硬化发生发展中的作用

胡文君， 戴　敏,2

(1.安徽中医药大学药学院；2.省部共建新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥　230012)



◇综述◇

细胞自噬在动脉粥样硬化发生发展中的作用

胡文君1， 戴敏1,2

(1.安徽中医药大学药学院；2.省部共建新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥230012)

摘要:细胞自噬是生物体内清除功能异常的细胞器、错误折叠的蛋白质、被氧化的脂类等有害大分子物质的重要途径。在动脉粥样硬化中的作用具有双重性，不仅作为抵御环境变化对细胞造成损害的防御机制，又可以诱导细胞Ⅱ型程序性死亡，如何调控自噬在动脉粥样硬化的防治中至关重要。巨噬细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的自噬参与动脉粥样硬化发生发展过程，在斑块的形成和破裂中发挥潜在作用。深入了解细胞自噬与动脉粥样硬化的关系，将有可能为动脉粥样硬化的药物防治提供新的治疗靶点。

关键词：动脉粥样硬化；自噬；巨噬细胞；血管内皮细胞；血管平滑肌细胞

细胞自噬(autophagy)是真核生物所共有的一种降解胞内功能异常细胞器、错误折叠蛋白质等有害大分子物质以维持细胞正常功能的自稳机制。受自噬相关基因(autophagy-associated gene, ATG)调节，利用其双层膜结构将废弃或受损的蛋白或细胞器包裹进自噬体，与溶酶体融合成自噬溶酶体后对底物进行降解[1]。自噬的作用包括：营养缺乏诱导自噬发生，为各种代谢过程提供底物和原料；参与稳定细胞内环境稳态，控制线粒体和内质网更新；参与一定组织特异性融合[2]。其作用具有双重性，既可以作为抵御环境变化对细胞造成损害的防御机制，又可以诱导细胞主动性死亡，即Ⅱ型程序性细胞死亡[3]。自噬的这种双重机制使其在动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)中也起着相应的作用。巨噬细胞(macrophages)、内皮细胞(ECs) 和平滑肌细胞(SMCs)作为影响AS斑块形成及稳定的三类关键细胞，通过表达黏附分子和分泌的细胞因子之间相互作用，形成复杂的调节网络共同促进AS发展[4]。深入研究这些血管细胞自噬的调控机制对AS的防治以及阻止AS的继发病变具有重要意义。

1自噬的基本情况

细胞自噬，又称自体吞噬。最初，细胞自噬过程在20世纪50年代由Christian de Duve通过电镜观察到自噬体结构而发现，首先提出了“自噬”这种说法。自噬在生物进化中高度保守，由自噬相关基因(autophagy-associated gene, ATG)调节。细胞在缺乏营养和能量供应时，废弃的或者受损的蛋白和细胞器被隔离进自噬体，并在自噬体和溶酶体融合成自噬溶酶体后被降解，是真核生物普遍存在的自稳机制[5]。

自噬的调控十分复杂，有多种基因的参与，它们编码的蛋白参与自噬的诱导、产生、成熟和再循环。自噬形成的主要步骤包括：自噬启动；形成杯形双膜结构，称为一个隔离膜；自噬泡伸长、融合和退化等[6]。微管相关蛋白1轻链3(LC3)由哺乳动物细胞Atg8同源染色体编码，被Atg4分解去除一段多肽，暴露甘氨酸，形成LC3-Ⅰ。LC3-Ⅰ在Atg7和Atg12-Atg5-Atg16L作用下，进而与磷脂酰乙醇共价结合，修饰成膜结合形式LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ能靶向定位定位于前自噬体和自噬体膜上，是目前公认的自噬体的标志分子[7]，经常用LC3-Ⅱ/Ⅰ比值的大小估计自噬发生水平的高低。另外雷帕霉素靶点(target of rapamycin，TOR)，PI3K/Akt 等调控因子都在自噬的发生和发展过程中发挥作用[8]。

2动脉粥样硬化中自噬的两面性

最早用透射电子显微镜观察晚期动脉纤维斑块表面纤维帽内正退化的VSMCs，发现存在自噬性死亡的特征(如大量自噬泡的形成、出现髓鞘样结构)，提示VSMCs的超水平自噬与斑块的老化脱落可能存在联系，此外分析人颈动脉斑块，结果显示LC3-Ⅰ到亚型LC3-Ⅱ的变化增强也说明自噬被激活，提示在AS发展中存在自噬现象。自噬可能起到双重作用，在病变早期，自噬作为潜在的补偿机制，维持体内平衡[9]；病变后期，自噬作为细胞持续应激或无法防御的致病过程的适应性反应，失调或过度激活直接影响细胞的存活[10]。

2.1适度自噬抑制动脉粥样硬化发生发展自噬通过降解胞内受损结构使其适应氧化、炎症、内质网等应激或低氧等环境，减少细胞凋亡、坏死[11]。保护AS斑块细胞免受氧化应激等对细胞的伤害[12]，阻断氧化应激诱发炎症来抑制斑块发展。斑块中炎症标志物随着自噬基因Beclin1，Atg5等敲除后明显增加，证实自噬的缺失与炎症之间存在紧密联系[13]。整体及体外实验中，选择性抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，可诱导巨噬细胞自噬性死亡，降低炎性反应，继而稳定AS易损斑块[14]。另有研究认为沉默Atg5，巨噬细胞自噬受到抑制的同时，识别凋亡细胞能力下降，斑块中坏死增多，继而引发急性冠脉综合征等临床事件。沉默原癌基因Wip1基因(自噬的负性调控基因)后，巨噬细胞向泡沫细胞转变受到抑制，从而减缓AS斑块的形成。斑块中VSMCs和VECs研究结果类似，例如他汀类药物对心梗患者具有保护作用，但能诱导 VSMCs凋亡，而7-酮基胆固醇激活自噬抵抗他汀的作用，死亡有所减轻[15]。另外自噬激活可以降低巨噬细胞内胆固醇和胆固醇酯的水平，敲除自噬基因后胆固醇酯明显增多，同时泡沫细胞形成增加[14]。除了自噬可抗斑块细胞凋亡外，自噬还可以下调循环中含载脂蛋白B(Apolipoprotein B, ApoB)的脂蛋白，从而减轻脂质对动脉粥样硬化斑块的进一步损害。 这些研究从不同方面证实基础水平自噬对于AS是有益的，有利于阻碍或减缓AS斑块形成和维持斑块的稳定性。

2.2过度自噬促进AS斑块向不稳定方向发展过度激活自噬往往引起细胞死亡，VSMCs和VECs的死亡共同促进斑块向不稳定方向发展[16-17]。SMCs死亡引起胶原合成减少和斑块纤维帽变薄，VECs的受损或死亡最终促进病变血栓形成，引发急性冠状动脉综合征等临床事件。相反巨噬细胞自噬性死亡被认为是稳定AS斑块一种有效方法。自噬性死亡能够诱发多种细胞因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、细胞白介素1β(interleukin 1β, IL-1β)及细胞白介素6(IL-6)的释放，炎症反应增加。另外，严重的氧化应激和自噬能够形成蜡样体(一种AS病变斑块中发现的蛋白质和氧化脂质结合形成的复合体)，细胞产生的氧化氢与铁发生Fetion反应，脂质过氧化最终形成分子间的相互链接和蜡样质，铁和蜡样质共沉积于进展性斑块泡沫样巨噬细胞和VSMCs的胞外或胞内。动脉粥样硬化斑块中很多细胞含有无法被溶酶体水解酶清除并且能吸引大量溶酶体酶的蜡样体，使自噬体与溶酶体的结合受阻，促进细胞死亡，破坏斑块的稳定结构，增加病变可能性[18]。

3三种细胞自噬对动脉粥样硬化的影响

3.1巨噬细胞自噬巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶具有降解胶原纤维的作用，导致纤维帽变薄；其分泌的TNF-α等细胞因子可以使平滑肌细胞死亡，导致斑块进展、失稳、破裂[19]。因此，在不影响平滑肌细胞情况下选择性清除斑块中的巨噬细胞具有非常重要的意义。动脉粥样硬化早期，细胞自噬可以减少泡沫细胞的积聚，抑制斑块的形成、发展；中晚期，自噬可以减少斑块中的炎性反应，维持斑块稳定。巨噬细胞源性泡沫细胞通过诱导自噬，以溶酶体依赖方式促胆固醇逆转运[20]。脂滴(lipid droplet, LD)的核心是由中性脂肪组成，主要包括甘油三酯和胆固醇酯，泡沫细胞中脂滴通过自噬途径转运至溶酶体，被溶酶体酸性脂酶水解，产生游离胆固醇，通过ATP结合盒转运体A1(ABCA1)途径流出。小鼠动脉粥样硬化模型中，加入雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂降低主动脉弓处胆固醇的含量，延缓动脉粥样硬化的发展[21]。

自噬的调节十分复杂，ERK1/2、PI3K、Akt、AMPK以及mTOR等相关信号通路都可以调节自噬。mTOR包括雷帕霉素靶蛋白复合物1(target of rapamycin complex 1, TORC1)和雷帕霉素靶蛋白复合物2(target of rapamycin complex 2, TORC2)两种亚型，属于磷酸酰肌醇相关激酶(phosphatidylinositol-related kinases, PIKK)家族。由于参与起始自噬过程的ATG1/ULK1/2活性受到TORC1 的调节，且TORC1对雷帕霉素敏感性更强，故TORC1可直接调节自噬过程，而TORC2 则主要参与细胞骨架的调节和 Akt 调节[22]。研究发现氧化应激引起的斑块细胞自我吞噬中PI3K/Akt/mTOR信号通路起到关键的调节作用[23]。体内AS兔模型以及体外巨噬细胞的研究发现，选择性抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路能明显促进巨噬细胞的自噬现象，减少巨噬细胞浸润，抑制炎症反应，从而稳定AS易损斑块[24]。Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)是参与天然免疫的一类重要蛋白质分子，在巨噬细胞中TLR通过与MyD88(myeloid differentiation factor 88)分子的作用诱导自噬体产生，识别及铲除细胞内的病原体。咪喹莫特(一种TLR7配体咪唑并喹啉化合物)在巨噬细胞中可诱导自噬，能增强Beclin1和MyD88的反应来降低Beclin1与Bcl-2的结合，诱导巨噬细胞自噬。咪喹莫特也可引起促炎趋化因子的释放以及刺激 VCAM-1和T淋巴细胞的渗透，巨噬细胞的蓄积和斑块的扩大。由于TLR-7只在巨噬细胞中表达，因此有学者认为在动脉粥样硬化病变的防治中，应结合使用选择性的自噬抑制剂与抗炎药物，从而达到有效的抗动脉粥样硬化作用[25]。

3.2血管内皮细胞自噬氧化应激下，基础自噬保护斑块细胞，促进细胞生存；相对于基础自噬，过度激活VECs自噬会导致细胞自噬性死亡，加剧AS疾病程度。多种致AS的危险因素影响血管内皮细胞自噬，参与调节AS的进展过程。已有研究发现用晚期糖基化产物(advanced glycation endo products, AGEs)预处理人脐静脉内皮细胞6 h，自噬水平升高，降低由AGEs诱导的LDH漏出率，抵抗细胞损伤[26],但是刺激HUVECs 48 h后，细胞出现死亡。自噬的激活程度可能与AGEs的作用时间或种类有关，自噬在由AGEs引起的AS中的作用应视激活程度而定。氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)能够诱导包括VECs在内多种细胞发生自噬，LC3和B细胞白血病淋巴瘤-2(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)表达增加，同时LDH和内皮素-1分泌增加。但这两种损伤可以被自噬诱导剂雷帕霉素降低，被自噬的抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine, 3-MA)增强，提示自噬在其中起到保护细胞的作用[27]。另外，ox-LDL可引起VECs内组织蛋白酶L升高，增加血管通透性促进AS的发展，但是CATL也能诱导VECs自噬增加抑制细胞凋亡，CATL所导致的促AS效应可被自噬途径消弱[28]。在HUVECs中，ox-LDL能够诱导自噬，作用不依赖内皮细胞植物凝集素氧化低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein-1, LOX-1)受体途径[29]，而是通过氧化应激，调节AMPK的激活，抑制TCS2活化，抑制mTOR激活，诱导细胞自噬对抗ox-LDL所诱导的内皮细胞损伤[30]。此外ox-LDL也可以促进氧化应激，改变胞浆内的Ca2+浓度，进一步激活内质网应激，促进细胞凋亡，同时此过程中自噬过程也被激活。自噬的可能机制是通过Ca2+/钙依赖蛋白钙依赖蛋白激酶激酶抑制mTOR的激活，进而激活自噬。

3.3血管平滑肌细胞自噬VSMCs作为纤维帽中唯一产生间质胶原纤维的细胞，凋亡的结果必然是胶原纤维合成减少，纤维帽变薄，斑块结构趋于不稳定。在疾病进展早期，使VSMCs增殖减少能阻碍粥样斑块形成，晚期抑制细胞凋亡则有利于斑块趋于稳定。另有研究发现在AS斑块纤维帽中存在与凋亡无关但具有典型自噬特性的VSMCs。Jia等[31]用低浓度ox-LDL刺激VSMCs，可诱导自噬性标志物beclin 1等和凋亡标志物caspasse-3等的表达。高浓度的ox-LDL可促进凋亡，自噬水平却有所降低。加入Hsa-let 7 g抑制自噬后，由ox-LDL引起的LOX-1的表达细胞凋亡减少，并且Hsa-let 7 g治疗也减少细胞内ROS的产生，提示自噬参与了AS过程中VSMCs的凋亡过程和ROS产生途径[32]。过量的胆固醇存在的情况下，SMCs中LC3Ⅱ蛋白含量升高，3-MA明显抑制由胆固醇负荷所诱导的自噬。但是，当用雷帕霉素预处理后促进自噬，明显抑制由胆固醇诱导的平滑肌细胞死亡[33]，说明自噬可能在游离胆固醇诱导的SMCs死亡中发挥保护性作用。

同样在VSMCs中mTOR信号通路参与细胞自噬的调节，抑制mTOR通路往往意味着自噬的上调[34]。PI3K/Akt 信号通路参与调节了SMCs自噬过程。PI3K被激活后，形成第二信使PIP3，与细胞内的信号蛋白Akt和PDK1结合，促使Akt活化，进而引起Rheb-GTP水平的升高而激活mTOR，抑制自噬的发生[35]；Akt还可以调节自噬因子Beclin-1的磷酸化，进而增强与14-3-3蛋白和波形蛋白中间丝状体蛋白的结合，诱导自噬的发生[36-37]。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)信号通路在调控血管平滑肌细胞自噬中也起着重要作用。p38以生长停滞和DNA损伤45β/MAPK/ERK激酶4依赖性的方式抑制Atg5的磷酸化，抑制自噬体的形成[38]；p38MAPK经GSK3β和P70S6K调节自噬，诱导LC3-Ⅱ的产生[39]；P38MAPK能下调mATG9和P38IP(mATG9的C末端)的相互作用进而调节自噬的发生[40]。

4药物对自噬的调节

自噬现象的发现为AS的治疗提供了一个新的治疗靶点，经研究发现了一些新的或现有的能够影响损伤过程中细胞自噬机制从而阻碍或者减慢AS发生发展的药物。经典诱导自噬的途径是抑制雷帕霉素靶点蛋白[41]，例如，雷帕霉素或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(依维莫司)。依维莫司能选择性诱导巨噬细胞自噬性死亡，对SMCs的自噬和凋亡没有影响，故依维莫司可以起到维持斑块纤维帽稳定的作用。另外，锂、丙戊酸钠或卡马西平等药物对自噬的调控作用不依赖哺乳动物雷帕霉素靶标，主要经三磷酸肌醇调控。但要注意的是，药物诱导或抑制自噬可能会存在一些附加作用，比如干扰生物糖代谢(如二甲双胍，脱氧葡萄糖)或线粒体呼吸作用(如寡霉素)。很多研究资料表明，中药的有效成分，例如姜黄素、白藜芦醇等均可通过诱导细胞发生适度的自噬对抗疾病。例如白藜芦醇预处理人脐静脉内皮细胞，可以通过cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信号通路激活诱导细胞自噬，减轻由TNF-α引发的内皮炎症，进而阻碍AS的发展[42]。姜黄素能诱导自噬，进而发挥抗氧化应激、保护血管内皮细胞的作用[43]。在氧化应激下，姜黄素能使VECs中LC3-Ⅱ水平上调，自噬溶酶体数目增加，进一步研究发现，氧化应激下姜黄素能使胞浆中肿瘤抑制因子FOXO1活化，与Atg7结合，激发细胞自噬过程。用RNA干扰FOXO1的表达，既抑制自噬过程，也抑制姜黄素的保护作用。杨亭等[44]用中药单体提取物盐酸青藤碱体外干预人内皮细胞EA.hy926，结果显示其可通过细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路诱导EA.hy926细胞自噬，下调炎症细胞因子HMGB1进而起到抗炎作用。葫芦科植物提取物葫芦素E具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种药理作用，张晓钰等[45]发现葫芦素E可能通过抑制mTORC1活性而诱导HeLa细胞发生自噬作用。

他汀类药物作为一种降胆固醇脂药物在AS治疗中扮演着重要的角色，其可通过抑制VECs自噬，发挥对血管的保护功能。在饥饿诱导自噬后给予阿托伐他汀刺激大鼠VECs，自噬受到抑制；若饥饿前给予阿托伐他汀刺激，其抑制自噬的作用减弱[46]。另外，广谱PI3K抑制剂，如3-MA已被广泛用于研究抑制自噬的过程中，但迄今为止还未发现自噬的特异性抑制剂[47]。由于抑制Atg4的活性可阻碍自噬产生，并且最近已开发出Atg4的特异性底物，设计Atg4的特异性抑制剂可能成为一种抑制自噬的有效方法。

5结语与展望

自噬与AS的相关性研究成为近年来的研究热点，自噬被视为机体应对刺激的一种保护机制，一方面，AS发生时可激活自噬清除损伤和多余的组分；另一方面，受到连续、强烈的刺激时细胞发生自噬死亡。尽管自噬在AS发生发展过程中起着重要作用，但研究尚在起步阶段，自噬发生的具体机制、信号传导通路以及在临床治疗中的意义等方面还未阐述明确。现阶段研究大多直接用药物诱导或者抑制自噬进行AS的防治，例如在高脂饲养家兔的AS斑块内放置的雷帕霉素药物涂层支架中看到巨噬细胞显著减少而SMC不受影响。白藜芦醇直接预处理人脐内皮细胞，诱导细胞自噬，减轻由TNF-α引发的内皮炎症，阻碍AS发展[42]。但是药物诱发自噬引起巨噬细胞死亡能引发免疫反应，而且药物的特异性不强，无法精确诱导自噬使之既不会过度也不会引起不相关的细胞死亡，其应用有很大的限制。用纳米粒子合成特异性靶向药物，例如巨噬细胞特异性自噬诱导剂，提示了一个稳定动脉粥样硬化斑块的潜在的方法。深入了解自噬与动脉粥样硬化的关系，调控机制以及调控自噬相关信号途径，将有可能为动脉粥样硬化的防治提供新的思路及治疗靶点。

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基金项目：国家自然科学基金资助项目(No 81473386；81274134)

作者简介：胡文君，女，硕士研究生 通信作者：戴敏，女，教授，博士生导师，研究方向：中药及其有效成分抗动脉粥样硬化作用及分子机制， E-mail：daiminliao@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.12.001

(收稿日期：2015-06-29，修回日期：2015-07-27)

Role of autophagy in the development of atherosclerosis

HU Wen-jun1DAI Min1,2

(1.College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine;

2.Key Laboratory of Xin’an Medicine, Ministry of Education, Hefei230012,China)

Abstract:Autophagy refers to a conserved cellular process for abnormal organelles, misfolded proteins and oxidized lipids that occurs in all eukaryotic cells. It plays a dual role in atherosclerosis. Basal autophagy can protect plaque cells against oxidative stress by degrading damaged intracellular material, while excessive stimulation of autophagy in cells may cause autophagic death, so it’s important to regulate the activities of autophagy in prevention and treatment of atherosclerosis. Autophagy in macrophages, vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells is involved in the development of atherosclerosis and plays a potential role in plaque formation and rupture. Further exploration of the relationship between autophagy and atherosclerosis can provide a new therapeutic target in the drug discovery of atherosclerosis.

Key words:atherosclerosis;autophagy;macrophage;vascular endothelial cell;vascular smooth muscle cell