脱氧核苷酸注射液联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的随机临床对照研究

刘荣强李晓光赵纯荣周天

脱氧核苷酸注射液联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的随机临床对照研究

刘荣强①李晓光②赵纯荣③周天③

目的：观察并比较脱氧核苷酸注射液联合化疗药物治疗人非小细胞肺癌的临床疗效和不良反应。方法：采用多中心、随机对照试验将62例人非小细胞肺癌患者随机分为试验组和对照组，试验组30例，对照组32例。对照组给予化疗联合粒细胞集落刺激因子，治疗组在对照组治疗基础上联合脱氧核苷酸注射液200 mg/d。评价化疗第2、7、14天的白细胞、血小板水平，并记录Ⅲ度+Ⅳ度骨髓抑制发生例数，同时评估患者的免疫功能、体重、生活质量评分。结果：治疗组7 d后WBC计数为（4.2±1.2）×109/L，血小板计数为（67.4±13.2）×109/L，WBC恢复正常例数占73.3%，Ⅲ+Ⅳ度骨髓抑制发生率为13.3%。对照组分别为（3.1±1.1）×109/L、（46.8±17.8）×109/L、31.3%、56.3%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组随访14 d后，治疗组CD3+、CD4+、NK细胞、CD4+/CD8+分别为（54.7±8.2）%、（39.2±4.5）%、（31.2±10.2）%、（1.33±0.29），对照组分别为（48.3±6.6）%、（31.3±5.0）%、（24.3±8.9）%、（1.01±0.18），两组比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。随访21 d，治疗组肌肉酸痛/乏力事件、肝损伤（ALT、AST或TBI异常）发生率分别为6.6%、3.3%。对照组分别为40.6%、21.9%，另外治疗组体重平均增加（1.8±0.3）kg，对照组为（-0.4±0.2）kg，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：脱氧核苷酸注射液可减轻化疗所导致的骨髓抑制程度，提高患者的体重、免疫功能及生活质量评分。

脱氧核苷酸； 非小细胞肺癌； 骨髓抑制

First-author’s address：Nanping First Hospital of Fujian Medical University， Nanping 353000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.08.001

非小细胞肺癌（NSCLC）发病增加让化疗越来越广泛，白细胞减少症是常见并发症，导致患者不能按时化疗，严重时需要减量化疗从而影响疗效[1]。重组人粒细胞集落刺激因子是防治肿瘤化疗所致中性粒细胞减少症的有效药物，缺点是需要多次注射，维持时间段，不良反应较多，价格较为昂贵，且重组人粒细胞集落刺激因子仅仅作为一种刺激手段，并不能为患者血细胞增殖提供原料，容易导致波谷的发生[2-3]。脱氧核苷酸注射液是一种从小牛胸腺提取的四种脱氧核苷酸[4]。基础研究显示，脱氧核苷酸可作为造血的原料，刺激骨髓造血，从而提高白细胞、血小板水平，因此脱氧核苷酸与粒细胞集落刺激因子具有互补性[5]。笔者于2013年3月-2014年3月开展了一项脱氧核苷酸联合化疗药物治疗非小细胞肺癌的临床研究，取得了较好的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2013年3月-2014年3月在本院就诊的晚期NSCLC患者62例，分别纳入治疗组和对照组，两组病例肺部肿块2～6 cm，均为单侧肺部肿块，肿块数目为1～2个。治疗组30例，年龄31～77岁，中位年龄58岁；病理：鳞癌10例，腺癌18例，大细胞癌2例；分期：IIIB期16例，IV期14例；KPS评分：50分4例，60分8例，70分15例，≥80分3例。对照组32例，年龄32～72岁，中位年龄53岁；病理：鳞癌12例，腺癌18例，腺鳞癌2例；分期：IIIB期19例，IV期13例；KPS评分：50分6例，60分10例，70分13例，≥80分3例。

1.2 纳入标准 （1）入选病例均经过胸片CT或纤维支气管镜等检查，并由病理证实确诊的IIIB～IV期的晚期NSCLC者，均有可测量病灶，并已失去手术机会；（2）Karnofaky评分≥50；（3）血常规、肝、肾功能及心电图正常；（4）预计生存期3个月以上[6]。

1.3 方法 化疗采用GP方案（健择1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天；顺铂80 mg/m2，静脉滴注，第2天）、CT方案（紫杉醇135 mg/m2，第1天；卡铂AUC，第2天）或NP方案（诺维本25 mg/m2，静脉注射，第1、8天；顺铂80 mg/m2，静脉滴注，第2天），每3周重复1次[7]。治疗组同时给予对症治疗（止吐、保护胃黏膜、补液水化）联合脱氧核苷酸注射液（200 mg/d，溶于0.9%NS100 mL，滴注时间约40 min，连续滴注1～21 d）及粒细胞集落刺激因子；对照组在化疗同时仅给予对症治疗及粒细胞集落刺激因子。

1.4 评价指标 化疗第7天检测WBC、PLT水平，记录白细胞恢复正常的例数；随访第14天检测T淋巴细胞及NK细胞水平；同时随访21 d观察化疗期III+IV度骨髓抑制发生的例数、体重的改变及粒细胞集落刺激因子所导致的不良反应[8]。

1.5 统计学处理 采用SAS 8.0医学统计软件包进行处理，计量资料采用（±s）表示，基线采用方差分析，方差齐性采用 t检验，方差不齐则采用非参数检验方法。计数资料用百分比表示，采用 χ2检验，采用双侧检验方法，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血细胞计数变化情况 连续治疗7 d后，治疗组患者效果明显优于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 治疗7 d后两组患者血细胞计数变化情况

2.2 两组免疫功能比较 两组治疗14 d后，治疗组细胞免疫水平均高于对照组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 不良事件及体重改变 治疗期间，治疗组肌肉酸痛/乏力事件、肝损伤（ALT，AST或TBI异常）发生率、体重平均增加与对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 治疗14 d后两组细胞免疫水平比较（±s）

表2 治疗14 d后两组细胞免疫水平比较（±s）

组别CD3+（%）CD4+（%）NK（%）CD4+/CD8+治疗组（n=30）54.7±8.239.2±4.531.2±10.21.33±0.29对照组（n=32）48.3±6.631.3±5.024.3±8.91.01±0.18 t值3.3124.2213.7342.184 P值0.0360.0310.0340.046

3 讨论

肺癌是严重影响人类健康的疾病，根据世界卫生组织（WHO）2003年公布的资料显示，肺癌的发病率和死亡率均居世界首位，全世界每年有超过1000万名患者被确诊，其中约80%～85%为非小细胞肺癌（NSCLC）[9]。手术是目前公认的治疗非小细胞肺癌最有效的方法，然而适应手术的患者仅占25%～30%，大约20%的晚期患者接受放射治疗，其余晚期或有转移的患者被予以化疗或姑息治疗[10]。20世纪60年代以来，对NSCLC的化疗效果有大量的系统性研究，研究证明，术前和术后化疗都可提高患者生存率[11]。化疗所导致的骨髓抑制是影响化疗进程的最重要的因素之一，rhGM-CSF是目前常规治疗骨髓抑制的药物，CSF可有效动员骨髓造血，诱导粒系祖细胞的增生和分化，增加成熟中性粒细胞的趋化、吞噬和细胞杀伤作用，还能促进骨髓中期细胞进入细胞周期并促进髓细胞的释放[12-14]。但rhGMCSF维持时间短，不良反应较多，且rhGM-CSF仅仅是一种刺激手段，骨髓造血时依然缺乏细胞分裂的原料脱氧核苷酸，因此rhGM-CSF治疗时往往存在波谷现象[15]。现有的研究证明，脱氧核苷酸恰好与rhGM-CSF互补，脱氧核苷酸为白细胞、血小板分裂增殖提供原料，促进其分裂，其作用的维持时间更长[16]。另外脱氧核苷酸还具有促进机体蛋白质的合成，从而有助于提高化疗患者的体重[17]。本研究证实，随访7 d，治疗组7 d后WBC计数为（4.2±1.2）×109/L，血小板计数为（67.4±13.2）×109/L，WBC恢复正常例数占73.3%，III+IV度骨髓抑制发生率为13.3%；对照组分别为（3.1±1.1）×109/L、（46.8±17.8）×109/L、31.3%、56.3%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。说明脱氧核苷酸提高白细胞、血小板的水平及维持时间明显优于粒细胞集落刺激因子。两组随访14 d后，治疗组CD3+、CD4+、NK细胞、CD4+/CD8+分别为（54.7±8.2）%、（39.2±4.5）%、（31.2±10.2）%、（1.33±0.29），对照组分别为（48.3±6.6）%、（31.3±5.0）%、（24.3±8.9）%、（1.01±0.18），两组比较差异均具有统计学意义（P＜0.05），即脱氧核苷酸具有激活人体免疫功能的作用。另外随访21 d，治疗组肌肉酸痛/乏力事件、肝损伤（ALT，AST或TBI异常）发生率分别为6.6%、3.3%，对照组分别为40.6%、21.9%，另外治疗组体重平均增加（1.8±0.3）kg，对照组则为（-0.4±0.2）kg，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），即脱氧核苷酸不仅能减少粒细胞集落刺激因子的不良反应，还能增加患者的体重。

表3 两组不良事件、感染发生、体重改变情况比较

因此本研究发现脱氧核苷酸具有三个方面的临床价值：（1）提升白细胞，血小板水平，维持时间更长，减少重度骨髓抑制的发生；（2）激活人体免疫功能，减少医院内感染的同时提高患者的体重水平，改善患者的生活质量；（3）减少粒细胞集落刺激因子的肌肉及肝脏损伤等不良反应的发生。因此脱氧核苷酸可以作为化疗后减轻骨髓抑制的常规治疗药物进一步临床推广。

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The Randomized Placebo-controlled Trial of Deoxynucleotide Injection Combined with Chemotherapy in Treatment of Middle-late Non-small Cell Lung Cancer/

LIU Rong-qiang，LI Xiao-guang，ZHAO Chun-rong，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（08）：001-003

Objective： To observe and compare the clinical efficacy and adverse reaction of deoxynucleotide injection combined with chemotherapy in of human middle-late non-small cell lung cancer. Method： 62 cases of nonsmall cell lung cancer patients were selected by multicenter and randomized controlled clinical trial method from March 2013 to March 2014. All patients were divided into two groups，the control group of 32 cases who were treated with chemotherapy and granulocyte colony-stimulating factor， and the experimental group of 30 cases who were treated with deoxynucleotide injection 200 mg/d on the base of control group.After 2，7，14 d continuous treatment，the levels of white blood cells and platelet were assessed， the occurrence of III+IV bone marrow suppression was recorded， the immune function，weight，and quality life scores of patients were assessed.Result： The treatment group after 7 d WBC count was（4.2±1.2）×109/L，platelet count was （67.4±13.2）×109/L，WBC normal persons accounted for 73.3%，the III+IV bone marrow suppression rate was 13.3%；the control group was respectively（3.1±1.1）×109/L，（46.8±17.8）×109/L，31.3%，56.3%，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Followed 14 d， the treatment group of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK cells were respectively （54.7±8.2）%，（39.2±4.5）%，（31.2±10.2）%，（1.33±0.29）；the control group of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK cells were respectively （48.3±6.6）%，（31.3±5.0）%，（24.3±8.9）%，（1.01±0.18）， the treatment group’s levels were better than the control group， the differences were statistically significant（P＜0.05）. Followed 21 d， the treatment group muscle aches/weakness events，liver injury（ALT，AST，or TBI exception） incidence rate was respectively 6.6%，3.3%，the control group was respectively 40.6%， 21.9%，another treatment group gained an average of （1.8±0.3）kg， the control group of （-0.4±0.2）kg，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion： Deoxynucleotide injection reduce the degree of bone marrow suppression caused by chemotherapy， improve the patient’s weight， immune function and quality of life scores.

Deoxynucleotides； Non-small cell lung cancer； Bone marrow suppression

2014-07-30） （本文编辑：周亚杰）

①福建医科大学附属南平市第一医院 福建 南平 353000

②北华大学附属医院

③吉林省临江市人民医院

刘荣强