小剂量舒芬太尼复合罗哌卡因在轻度妊高症产妇分娩镇痛中的应用与药理分析

杨万福，魏 青

(青海省妇幼保健院麻醉科，青海西宁 810007)

妊娠高血压综合征(妊高症)是妇女妊娠期间的并发症之一，严重威胁着母婴的健康，是孕产妇和围产儿死亡的重要原因之一。轻度妊高症临床主要表现为血压轻度升高(140/90 mmHg≤血压≤160/110 mmHg;血压较孕前或孕早期升高≥25/15 mmHg至少2次，间隔6 h)，可能伴有轻度水肿和微量蛋白尿。分娩期间的疼痛可使产妇产生各种继发性的生理生化改变，导致产妇紧张、焦虑，应激反应增加，使激素水平失调，过多的分泌儿茶酚胺，同时血压升高，心率加快，产妇耗能耗氧增加;通气量增加，由于长时间过度换气容易导致呼吸性碱中毒，宫缩时胎盘供血减少可导致胎儿宫内缺氧［1-2］。随着现代技术的发展，无痛分娩在临床中的应用逐渐增多，越来越多的产妇首先采用无痛分娩的生产方式，降低临床分娩的痛苦，尤其适用于不宜采用自然分娩的妊高症及轻度妊高症的患者。而分娩镇痛的实施使无痛分娩在临床上成为了可能，从而为降低了轻度妊高症患者的痛苦和危险的发生率。目前，分娩镇痛中常用的药物有阿片类药物和长效酰胺类局麻药物，其各自的代表药物为舒芬太尼和盐酸罗哌卡因。两类药物单独使用均可达到有效镇痛的作用。临床经验发现，局麻药和阿片类镇痛药的混合应用，既能发挥协同作用、缩短起效时间、增加镇痛效果，同时又能降低各自的药量，从而又能降低不良反应的发生［3］。本文对两种药物的药理作用特点及相互作用机制作进一步的探讨，并总结小剂量的舒芬太尼复合罗哌卡因在轻度妊娠高血压综合征产妇分娩镇痛中的临床应用。

1 舒芬太尼的药理作用特点

舒芬太尼是1974年人工合成的强效的μ受体激动药，是目前临床应用的镇痛作用最强的阿片类受体激动剂［4］。舒芬太尼是芬太尼衍生物，其脂溶性高，易透过血脑屏障。可迅速在脑内达到有效浓度。但由于舒芬太尼与血浆蛋白结合率高且结合紧密，易在血浆中滞留，导致分布在组织的药量减少，所以其分布容积较小［5-7］。此外据有关报道显示，舒芬太尼的血浆分布分数与血浆α1-酸性糖蛋白呈现负相关关系，并且舒芬太尼的血药浓度在新生儿中最高，其次是婴儿，最后是儿童和成年人，但是在成人和儿童的血药浓度并无明显的差别。舒芬太尼的半衰期和清除率较高，在脂肪和肌肉组织中易被清除［8］，所以患者在使用舒芬太尼后，相比别的阻断药，作用的时间和康复的时间相对都有一定的缩短，并且在多次使用该药后不会产生蓄积作用。药物动力学方面，因为对μ受体具有较高的选择性，且比吗啡、哌替啶、芬太尼等药物具有更高的选择性，属于受体激动剂的一种。据研究发现［9］，舒芬太尼静脉注射的镇痛ED50为2.8μg·kg-1，其镇痛活性为芬太尼的9.3倍，是吗啡的2 304倍。治疗指数为6 679，为芬太尼的14.7倍，吗啡的191.4倍，以上的研究数据显示舒芬太尼的镇痛作用较芬太尼和吗啡强，且毒性作用更低，安全范围广，作用持续时间与吗啡相当，比芬太尼的作用强2～6倍。在大鼠作为研究对象的甩尾法证实，舒芬太尼的治疗指数(LD50/ED50)为25 000左右［10-11］，是所有阿片类药物中最安全的一个。通过有关研究发现，使用舒芬太尼时，对循环系统的影响较小且更加平缓，能很好的降低体循环压力，减少心机耗氧量，主要不良反应是升高左室末的舒张压。但应用大剂量时没有发现显著的心肌抑制及外周血管紧张等副作用［12］。舒芬太尼通过降低β-内啡肽及ADH的水平，抑制传入神经的传输，进而影响下丘脑中枢及交感神经的兴奋性，达到抑制应激反应的作用。此外，由于舒芬太尼在抑制呼吸方面时间短，且再发生吗啡化可能性少，提高了使用的安全性。对中枢系统的影响方面，在使用舒芬太尼静注后，能够明显的延长正中神经的诱发电位，降低振幅，且对脑组织代谢和颅内压无明显的影响，进一步论证了其在临床的安全性。

2 罗哌卡因的药理作用特点

罗哌卡因是一种新型的长效酰胺类局部麻醉药，是右旋异构体，相对消旋体具有毒性低，作用时间长的特点。其血浆浓度与剂量、用药途径和注射部位有关，呈现正相关性。血浆浓度、曲线下降面积随着注射剂的增加呈现出上升趋势，罗哌卡因符合线性药代学。在药物的代谢方面，罗哌卡因在体内的清除率为(42.1 ±5.2)mL·min-1，主要在肝脏清除，少量是通过肠道和肾脏清除，可在体内充分的代谢。在血浆中主要与α1-酸性糖蛋白结合，其结合率为94%［13］。低浓度时即可产生高度的感觉运动阻滞分离，对神经纤维的广泛阻滞是产生感觉运动阻滞的药理学基础，其作用机制是阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞［14］。罗哌卡因和布比卡因的解离常数p K a均为8.2，但罗哌卡因与血浆蛋白的结合率略低，脂溶性较布比卡因低，所以对运动神经鞘膜，神经膜和血脑屏障的穿透能力及蓄积能力较差［15］。罗哌卡因的最大耐受量大、麻醉消除时间短、出现CNS毒性的浓度大，因此具有较好的临床使用价值。罗哌卡因由于隔断钠离子通道产生阻滞作用，所以对心脏也有一定的阻滞作用，但是通过研究发现对罗哌卡因和钠通道的解离迅速，对心肌的阻滞作用较弱，另外罗哌卡因可能干扰线粒体能量代谢，产生一定的心脏毒性。罗哌卡因的小分子结构需要高浓度的血药浓度方可达到阻滞的目的，安全性更好。鉴于罗哌卡因的药物使用特点，在分娩镇痛中应用罗哌卡因可以达到在不影响产妇运动能力及宫缩感觉时，有效地控制疼痛，另外对产妇的心脏毒性较低，不易通过胎盘屏障对胎儿无影响。通过硬膜外阻滞麻醉的方式，降低生产疼痛，是临床上值得推荐使用的药物［16］。

3 小剂量舒芬太尼复合盐酸罗哌卡因的临床应用

舒芬太尼与罗哌卡因的混合应用既能发挥协同作用，缩短药物起效时间增加镇痛效果，同时又能降低各自的药量，减少不良反应的发生。一些临床研究发现，小剂量的舒芬太尼复合盐酸罗哌卡因行硬膜外分娩镇痛，可以产生良好的镇痛效应，而且不影响产程及增加剖宫产率，也无明显的副作用［17］。黄科等［18］的研究表明采用0.15%的罗哌卡因复合0.5 mg·L-1的舒芬太尼，用于硬膜外分娩镇痛的效果优于单独使用罗哌卡因，且两组的结果与对照组比较，其镇痛效果确切，活跃期缩短，同时剖宫产率降低。王大伟等［6］通过随机、双盲的抽样方式，分别选取3组不同罗哌卡因和舒芬太尼的复合和1组对照，通过检测产妇及胎儿的生命体征，综合评定，得到的结论为:使用3 mg的罗哌卡因复合舒芬太尼4～5μg蛛网膜下腔阻滞均可安全有效的用于分娩镇痛，其中3 mg的罗哌卡因复合舒芬太尼4μg蛛网膜下腔阻滞分娩镇痛，镇痛起效最快，维持时间长，同时并发症的发生率低。赵正兰等［19］筛选出0.4 mg·L-1舒芬太尼复合0.1%的盐酸罗哌卡因腰硬联合麻醉应用于分娩镇痛最安全有效，其感觉阻滞起效时间明显短于0.2 mg·L-1舒芬太尼复合0.1%的盐酸罗哌卡因一组，感觉阻滞时间明显比0.6 mg·L-1舒芬太尼复合0.1%的盐酸罗哌卡因一组时间延长;在使用0.6 mg·L-1舒芬太尼复合0.1%的盐酸罗哌卡因时，由于舒芬太尼的半衰期较短的原因，并未出现术后镇痛效果延续的情况，在最大程度保证产程中对神经的阻滞效果的同时，为了避免麻醉药物对产妇及胎儿的不良反应，选择较低浓度的舒芬太尼即可，此项研究中通过视觉模拟评分对产妇产前疼痛的记录结果显示:使用0.4 mg·L-1舒芬太尼复合0.1%的盐酸罗哌卡因腰硬联合麻醉可明显缓解术后早期疼痛。戴兴继［20］探讨了低浓度的罗哌卡因复合舒芬太尼在硬膜外分娩镇痛中的应用效果，产妇在心电监护生命体征的前提下，通过静脉通道，监测产妇及胎儿的心率、宫缩等情况，采取间隙硬膜外穿刺，注入0.1%盐酸罗哌卡因和0.5 mg·L-1舒芬太尼溶液，并根据产程的实际情况给予一定浓度和比列的混合溶液，通过观察组产妇分娩过程中的VAS评分发现镇痛效果高于对照组。彭德亮等［21］分别研究不同剂量的舒芬太尼，分别为2、4、6μg复合罗哌卡因2.5 mg腰硬联合麻醉在分娩镇痛中的应用发现，4μg舒芬太尼联合2.5 mg罗哌卡因腰硬联合镇痛在镇痛分娩中的剂量最理想。能明显的降低产妇在分娩时疼痛，术后亦无明显的呼吸异常、尿潴留、胎心异常的情况。翟利平等［22］通过对比3、5、7μg舒芬太尼联合2 mg罗哌卡因鞘内注射对分娩镇痛的疗效观察研究发现，5μg组镇痛起效快，维持时间长，并且局麻药罗哌卡因的用量明显的减少且呈现一定的相关性。此文研究还发现在增大至7μg舒芬太尼时，首剂维持时间未见延长和罗哌卡因的使用剂量未见较少。李海冰等［23］比较了0.5 mg·L-1舒芬太尼与2 mg·L-1芬太尼混合0.1%罗哌卡因患者自控硬膜外镇痛对产妇和新生儿的影响发现，两组在分娩镇痛中都是安全有效且无明显不良影响，但是0.5 mg·L-1舒芬太尼混合0.1%罗哌卡因组的分娩镇痛作用效果更确切，持续时间长，用药量更少，不影响产程及宫缩程度，对新生儿也无不良影响，且副作用小。另外杨家道等［24］通过对于80例足月妊娠初产妇分别使用0.5 mg·L-1舒芬太尼复合100 mL 0.09%罗哌卡因和 2.5 mg·L-1芬太尼复合100 mL 0.09%罗哌卡因，研究结果显示使用舒芬太尼复合罗哌卡因不良反应方面低于芬太尼复合罗哌卡因组，虽然两组在分娩镇痛中均有良好的临床效应，鉴于在呼吸抑制、心动过缓方面，推荐使用舒芬太尼复合罗哌卡因。

4 舒芬太尼与罗哌卡因的相互作用机制

联合用药是目前临床麻醉的基本原则。利用药物之间的相互作用，采用联合用药的麻醉方法进行分娩镇痛已在临床普遍使用。在分娩镇痛中常使用局麻药联合阿片受体类镇痛药物进行麻醉诱导、维持，虽然两者的作用机制不同，但在联合应用时，可通过改变药物作用部位的效应，与受体发生竞争性结合，或影响受体对其他药物的敏感性，从而干扰了受体与其他药物之间的作用，产生相加、拮抗或协同的作用。

舒芬太尼作为μ阿片受体高选择性激动剂，由于其高脂溶性特点，与脊髓等神经组织的亲和力高，经蛛网膜下腔注射后由脊髓后角直接作用于阿片受体，又因其易向头端扩散产生镇静作用，与局麻药联合使用后，可产生协同组织效应，从而增强其镇痛作用，明显减少产妇因牵拉反应产生的不适感，缓解紧张提高麻醉质量。在分娩镇痛中混合应用舒芬太尼和罗哌卡因，两者相互作用，缩短了罗哌卡因的起效时间，同时也使提高了舒芬太尼的镇痛效果，而且使血流动力学更加稳定，这与两者的作用机理有关。有学者［25］认为舒芬太尼可以促进钾离子通道的开放，抑制A纤维和C纤维动作电位的传导，具有类似局麻药的作用。细胞电生理学表明阿片类药物可以抑制腺苷酸环化酶，使环腺酸腺苷的产生减少，关闭细胞膜的钙离子通道，从而阻断钙离子的内流并开启钾离子通道;局麻药抑制钠离子通道，开启钾离子通道，阻断高频率的神经性刺激。

此外，研究发现多数的阿片受体与P物质共存，P物质是传递痛觉的主要物质之一，并且在痛觉的传递过程中起着重要的作用。Mcleod等［26］研究认为阿片镇痛机制部分通过P物质相关机制调节。μ受体激动剂可以抑制钙离子内流，抑制了神经末梢的兴奋偶联机制，减少了神经递质的释放;此外，由于钙通道的关闭，阻止了P物质和谷氨酸等神经递质的释放，进一步阻滞了痛觉信号的传导。而酰胺类的局麻药可以抑制P物质与其受体的结合，抑制P物质引起的细胞内钙离子浓度的增加，同时阿片类药物促进钾离子通道的开放，导致细胞超级化和细胞兴奋性的降低。

以上可能是舒芬太尼和局麻药罗哌卡因产生协同作用的理论基础。Hirota等［27］研究发现，阿片类药物和局麻药产生协同作用的靶点可能是在脊髓水平的阿片受体，而并不是传统模式认为的该药作用途径。局麻药可以改变脊髓阿片受体的构象，从而使阿片类药物更易与阿片受体结合，并进一步增强了阿片类药物的抑制作用。

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