小肠腺癌的致病因素及化疗

李 玲，马华玲，张文娟(综述)，杨赤兵(审校)

(武钢职工总医院病理科，武汉 430080)



小肠腺癌的致病因素及化疗

李 玲※，马华玲，张文娟(综述)，杨赤兵(审校)

(武钢职工总医院病理科，武汉 430080)

小肠腺癌是较少见的恶性肿瘤，其发病与不健康饮食、基因突变和某些遗传性疾病有关，十二指肠是好发部位。小肠腺癌的5年生存率较低，临床多采用手术切除及术后辅助化疗的治疗方式。术后辅助化疗能改善无瘤生存期，但对总生存期无明显改善；对晚期癌症患者，使用FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)疗效较好。血清中基础癌胚抗原和糖类抗原19-9水平是评估预后的主要因素，而分子靶向治疗尚处在探索中。

小肠腺癌；致癌因素；辅助化疗；姑息化疗；分子靶向治疗

小肠占整个消化道总长度的75%，又因内部褶皱颇多，故其黏膜总面积大约能达到胃肠道的90%左右；尽管如此，小肠肿瘤较少见，原发性恶性肿瘤更罕见，其发病率在消化道中不足5%[1]。小肠腺癌最多见，其次为类癌、淋巴瘤，而肉瘤在小肠癌中不常见[2]。Bilimoria等[3]发现，小肠腺癌约占整个小肠癌的40%。在美国，每年约新增病例5300例，约1100例死于此病,平均发病年龄60岁[4]。十二指肠是发病最多的部位，占55%～82%，其次是空肠占11%～25%，回肠占7%～17%[3,5]。小肠腺癌总体5年生存率不足30%，Ⅳ期患者的5年生存率不足5%[6]。随着其发病率的升高，发病机制、致病因素以及化疗方案将成为各国学者探讨的焦点。现通过对小肠腺癌发病的内、外在因素、化疗及新治疗手段的概述，旨在为小肠腺癌的防治研究提供理论基础。

1 致癌因素

1.1 环境因素 研究显示，相对于普通人群，吸烟、饮酒、高糖饮食、喜食红色肉类及烟熏食品的人群更易患小肠腺癌，而多食鱼类及新鲜的蔬菜、水果能有效降低患小肠腺癌的风险[7]。

1.2 致病因子 β联蛋白基因数量的减少可引起大肠癌[8]。Wheeler等[8]对21例小肠腺癌患者的β联蛋白基因功能进行检测，发现其中10例患者的β联蛋白基因功能发生突变(48%)，证实β联蛋白基因功能变异同小肠腺癌的发生有着密切的联系；此外，在不同阶段的小肠腺癌中都能检测出p53蛋白的过度表达5/21(24%)。Blaker等[9]在实验中发现，Kras(大鼠肉瘤原癌基因家族之一)基因突变率在小肠腺癌中可高达12/21(57%)。近年来，国内对小肠癌发病机制的研究也日趋增多。有报道提出，Bcl-2基因很有可能参与了小肠腺癌的发生与发展，并同时对癌细胞凋亡起抑制作用[10]。另外，信号转导与转录激活因子3(signal transduction and activator of transcription-3， STAT-3)在小肠腺癌中的表达与肿瘤的恶性程度呈正相关，很可能参与了小肠癌恶化的调控[11]。

1.3 遗传倾向性 ①家族性腺瘤性息肉病，主要特征是肠黏膜出现100个以上的腺瘤性息肉，并有高度的并发大肠癌的倾向，小肠腺癌是仅次于大肠癌的第二易患疾病；有统计显示，在1255例家族性腺瘤性息肉病患者中，57例(4.5%)患了上消化道管状腺癌，其中29例(50%)位于十二指肠，10例(18%)位于十二指肠壶腹部，7例(12%)位于胃，5例(8.5%)位于空肠，仅1例(1.7%)位于回肠[7]；②P-J综合征又称黑斑息肉病,是由皮肤黏膜黑斑合并消化道息肉,是一种少见的常染色体显性遗传病；息肉多位于小肠，30岁前患者多死于肠套叠或消化道出血，30岁后患者多死于小肠癌[12]；③克罗恩病，因长期慢性炎症引发小肠腺癌，多见于40岁左右的中年人，肿瘤常位于回肠；克罗恩病10年后，患小肠腺癌的概率为0.2%，25年后，患小肠腺癌的风险上升为2.2%[13]；④腹腔疾病常伴随淋巴细胞的渗透，引起自身免疫紊乱，从而破坏表皮细胞导致癌前病变，最终增加患小肠腺癌和小肠淋巴瘤的风险[6]。

2 化 疗

2.1 小肠腺癌辅助化疗 小肠癌的发病率较低，针对小肠癌的研究较少。对于肿瘤分期较早的患者，治疗上目前多采取完全切除原发肿瘤及局部相关淋巴结清扫，术后再辅助化疗的方式，其化疗方案往往参照胃癌或大肠癌[14]。目前尚无法确立辅助化疗是否对手术后的患者有益。一些回顾性研究发现，小肠腺癌患者在根治性手术切除后接受辅助化疗，但未能改善患者的生存期[14-15]。这些阴性的结果可能是由于接受调查的患者数量较小，以及在选择治疗对象或治疗方法上存在偏倚。Overman等[16]对54例早期小肠腺癌术后的患者进行回顾性研究，其中30例患者术后接受了辅助化疗；结果显示，辅助化疗能改善无瘤生存期，风险比例为0.27，未显示总生存期的改善；对于复发率较高(阳性淋巴结数≥10%)的患者，结果显示辅助化疗能改善总生存期，未显示无瘤生存期的改善。

2.2 小肠腺癌姑息化疗 由于小肠腺癌的临床表现缺乏特异性，早期诊断往往需借助CT灌肠和胶囊内镜等新手段。大多数患者就诊时有局部淋巴结(阳性淋巴结数≥4个)和远处器官的转移，而在接受根治性手术后的患者，仍有部分会出现复发，甚至远处器官的转移[6]。因此，姑息性化疗是治疗晚期小肠腺癌的一种重要手段。然而，目前对于小肠腺癌仍然没有公认的一线治疗方案。一项分析研究报道37例进展期小肠腺癌，其中16例接受了化疗，总生存期为15.6个月；21例未接受化疗,总生存期为7.7个月[17]，提示姑息性化疗对改善患者总生存期的有效作用。有少数研究对具体的化疗方案进行了比较，一项针对44例晚期小肠腺癌患者的回顾性研究表明，吉西他滨联合伊立替康的化疗效果好于单用5-氟尿嘧啶的化疗效果[18]。美国某癌症研究所对80例晚期小肠腺癌的姑息性化疗结果进行分析发现，采用5-氟尿嘧啶联合铂类的化疗方案明显优于其他的化疗方案，患者的无进展生存期得到明显改善，为8.7个月[19]。Zaanan等[20]对93例进展期小肠腺癌患者用不同的一线化疗方案进行治疗，LV5FU2方案(5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙)10例、FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合奥沙利铂)48例、FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合伊立替康)19例和LV5FU2P方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合顺铂)16例；结果显示，LV5FU2、FOLFOX、FOLFIRI和LV5FU2P 4组的中位无进展生存期分别为7.7个月、6.9个月、6.0个月和4.8个月；中位总生存期分别为13.5个月、17.8个月、10.6个月和9.3个月；按FOLFOX 方案化疗的患者中位总生存期明显高于其他组别，而按LV5FU2P方案化疗的患者中位无进展生存期及中位总生存期均不及其他组别，治疗效果相对较差；研究结果显示，小肠腺癌对奥沙利铂的敏感性高于顺铂。有学者选取58例接受一线铂类化疗方案失败的小肠腺癌患者，对其采用FOLFIRI 方案治疗，发现仍有约50%的患者病情得到控制，无进展生存期和总生存期分别为3.2个月和10.5个月，此研究表明，对于铂类治疗无效的晚期小肠腺癌患者，FOLFIRI无疑是一种有效的治疗方案[21]。不同的化疗方案使无进展生存期和总生存期有所差异，同时患者的临床特征也与其息息相关。大量研究结果显示，血清中基础癌胚抗原和糖类抗原19-9 水平是预测无进展生存期和总生存期的主要因素[20]。

2.3 小肠腺癌的分子靶向治疗 众所周知，分子靶向治疗药物已逐步应用到很多类型肿瘤(如乳腺癌、胃癌等)的治疗中。近年来，随着小肠癌发病率的增高，对于小肠癌分子靶向治疗的临床试验研究也引起世界学者的重视。Overman等[2]对54例不同分期的小肠腺癌患者的病理标本进行免疫组织化学检测，发现同源框转录因子尾型2在70%的标本中都有表达。吴婧婧和顾康生[22]采用免疫组织化学法检测75例小肠腺癌患者的基质金属蛋白酶9、细胞增殖核抗原67和表皮生长因子受体发现，其与患者的预后密切相关，高表达患者的5年生存率和中位生存期均低于低表达的患者。这些结果为小肠腺癌的分子靶向治疗提供了理论依据。Chan等[23]对49例原发性小肠腺癌的患者组织标本作了人类表皮生长因子受体2免疫组织化学和荧光原位杂交检测，免疫组织化学结果显示，有47例患者人类表皮生长因子受体2表达阴性，只有2例患者的表达是1+；荧光原位杂交检测结果显示，49例患者中，没有患者有人类表皮生长因子受体2基因扩增，这些结果表明小肠癌患者进行抗人类表皮生长因子受体2治疗试验意义不大。

3 小 结

小肠腺癌是消化系统中较少见的恶性肿瘤，其早期临床表现无特异性，总体预后较差。术后辅助化疗有可能改善患者的无瘤生存期，对于有淋巴结转移的患者，辅助化疗能改善总生存期。小肠腺癌对奥沙利铂的敏感性高于顺铂。对于小肠腺癌的姑息化疗，使用FOLFOX方案的患者总生存期要长于其他方案者。血清中基础癌胚抗原和糖类抗原19-9的水平是预测无进展生存期和总生存期的主要因素。对于同源框转录因子尾型2、基质金属蛋白酶9和表皮生长因子受体高表达的患者，也许能从其靶向治疗中受益。

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Study on the Risk Factors and Chemotherapy for Small Bowel Adenocarcinoma

LILing,MAHua-ling,ZHANGWen-juan,YANGChi-bing.

(DepartmentofPathology,GeneralHospitalofWuhanIronandSteelCorporation,Wuhan430080,China)

Small bowel adenocarcinomas(SBA) are relatively rare kinds of malignant tumours.Unhealthy diet,gene mutation and genetic diseases have been associated with increased risk of SBA.Duodenal is the primary site of SBA.The 5-year survival rate of SBA patients is low.Radical resection and postoperative adjuvant chemotherapy is the general clinical treatment for SBA,althoughf adjuvant chemotherapy after operation can improve the disease-free survival,but has no obvious effect on the overall survival.In patients with advanced cancer,FOLFOX scheme (fluorouracil,leucovorin and oxaliplatin) has better effect.The serum levels of carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 are the only variables significantly associated with prognostic assessment.While molecular targeted therapy for SBA has been under exploration.

Small bowel adenocarcinoma; Risk factor; Adjuvant chemotherapy; Palliative chemotherapy; Molecular targeted therapy

R735.3

A

1006-2084(2015)12-2188-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.028

2014-07-07

2014-10-23 编辑：郑雪