骨组织工程支架的研究进展

袁 景(综述)，甄 平(审校)

(兰州军区总医院全军骨科中心，兰州 730050)



骨组织工程支架的研究进展

袁 景(综述)，甄 平※(审校)

(兰州军区总医院全军骨科中心，兰州 730050)

骨组织工程支架最初用于骨组织的结构性修复，现在负载生物活性物质用于骨诱导和血管形成，促进骨组织生长、修复骨缺损，并呈递生物活性物质。骨组织工程支架负载生物分子或药物等促进成骨和血管生成特性逐渐成为现在研究的热点。在对骨组织工程支架的构建方面，3D打印技术以设计方便，构建不需要模具，可以轻易制备结构复杂、孔隙均匀、几何形态各异的骨组织工程支架，被业内广泛认可。

骨组织工程；支架材料；设计与制备

骨质缺损是临床常见创伤之一，以往采用骨移植方法治疗。近年来人工合成生物材料被用来作为骨移植替代物。这些材料最初应用是由于其良好的生物力学特性和结构性修复功能，后来构建成立体三维结构，具有生物活性、可吸收性，并能提高或刺激骨组织生长，称为骨组织工程支架。骨组织工程支架现用于诱导骨形成和血管形成，具有多孔结构，负载有生长因子、药物、基因或干细胞等。三维支架植入体内，变成骨组织，同时支架降解、吸收，达到修复骨缺损、重建骨组织的目的。为提高支架力学性能以及加快成骨速率，常引入其他物质改善其性能，形成了多种由复合材料构建的骨组织工程支架。现就骨组织工程中常用的几类支架材料进行综述，研究其应用和构建方法。

1 当今应用较广的骨组织工程支架

1.1 磷酸钙生物陶瓷支架 人体骨骼的无机成分是磷酸钙，故应用最广泛。在不同的磷酸钙中，大部分研究集中在羟基磷灰石(hydroxyapatite， HA)，β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate，β-TCP)或HA和β-TCP的双相磷酸钙的混合物，这些材料长期以来一直用来制造骨组织工程多孔支架。Teixeira等[1]用HA(80±3)%和β-TCP(20±3)%来制备双相磷酸钙支架，有70%互连的孔隙率(68%孔隙是400 μm，约3%为0.7 μm大小)，在免疫缺陷雄性小鼠骨缺损模型上成功完成了新骨形成。Woodard等[2]制作的HA支架同时含有宏观孔隙和微观孔隙的组合，通过观察宏观孔隙(250～350 μm)和微观孔隙(2～8 μm)发现，同时含有两种孔隙的支架新骨形成优于仅含有宏观孔隙的支架。Tarafder等[3]3D打印β-TCP支架烧结后，具有>60%的孔隙率，增加成骨细胞的活性，新骨形成加快，同时抗压强度达到(10.95±1.28) MPa。最近的研究表明，磷酸钙支架添加一些成分后，可以调节支架降解速率、致密程度、机械强度和生物相容性等[3-5]。0.5%的二氧化硅和0.25%的氧化锌添加于β-TCP支架材料可使抗压强度增加2.5倍、细胞存活率增加92%以上[3]。研究发现，这两个添加剂中的锌和硅可提高人Ⅰ型胶原基因表达和细胞外信号调节激酶的分泌，正调节血管生成，成骨细胞增殖、分化和骨组织形成[6]。

1.2 生物玻璃可吸收支架 生物玻璃是佛罗里达大学亨奇于 1969 年发明，其主要成分有氧化钠(约占45%)、氧化钙(占25%)、二氧化硅(约占25%)和五氧化二磷(约占5%)[7]。若添加少量其他成分(如氧化钾、氧化镁、氟化钙、氧化硼等)，则可得到一系列有实用价值的生物玻璃，添加这些成分会出现不同的生物学效应。用这种生物玻璃来制造生物支架显示出不少的优越性能。可吸收生物玻璃45S5由许多不同成分组成，在体外试验中，含70%孔隙率的多孔三维生物玻璃支架，孔径300～400 μm，显示在碳酸羟基磷灰石表面显著提高成骨细胞活性；碳酸羟基磷灰石表面负载蛋白和生长因子，在体内可促进新骨形成[8]。研究显示，在介孔生物玻璃支架加入钴，可以增加缺氧状态下骨髓间充质干细胞的增殖、分化，分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、转录因子(低氧诱导因子1α)的表达和骨相关基因表达[9]。

1.3 聚合物支架 聚合物必须同时具有生物活性和生物可降解性[10]。骨组织工程常用的天然聚合物为胶原、纤维蛋白、藻酸盐、丝绸、透明质酸和壳聚糖等。聚合物根据相对分子质量大小，有调整化学结构灵活的优势。合成聚合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、和聚己内酯)降解产生的单体，是机体内生化反应本来就有的物质，由生理途径很容易除去。某些聚合物，如聚富马酸丙二醇酯显示出高抗压强度，与骨皮质强度相当，其降解时间可以被控制在很宽的范围内[11]。然而，聚合物支架体内试验显示，即使初始强度很高，其强度退化速度也很快[12]。某些聚合物的降解(聚乳酸、聚乙醇酸)产物形成了一个局部酸性环境，可以引起组织反应，不利于新骨形成。

1.4 复合材料支架 复合材料支架指那些由两个或更多不同的材料所构建的支架(如生物陶瓷和聚合物等)。一个磷酸钙-聚合物复合材料支架结合了磷酸钙和聚合物的优点，满足组织的机械和生理需要。聚合物可提高支架韧性和抗压强度，磷酸钙可提高支架的机械完整性和生物活性。Xue等[13]制作的复合支架，有孔隙相互连接的磷酸钙支架，表面涂有聚乳酸，是两种材料优势互补。Cao和Kuboyama[14]制作的聚乙醇酸 /β-TCP(1∶3重量比)的三维多孔复合支架，制备采用溶剂浇铸和颗粒浸出法，制备的支架孔隙率(88.4±0.7)%，孔径大小(483.3±113.6) μm，降解率(96.2±3.3)%，在SD雄性大鼠植入，降解时间为90 d。Laschke等[15]制作的HA/聚氨基甲酸酯复合支架，吸附牛血清白蛋白、牛血纤维蛋白原和胎牛血清支架，也是已知比较好的复合支架。微型计算机断层扫描重建的研究表明，多孔HA/聚氨基甲酸酯支架，孔隙率(90±2)%，孔径200 μm±，用传统的盐析/相转化工艺制造；和对照组对比，虽然有在血管长入差异无统计学意义，但支架的物理性能改善很大，甚至多孔双相磷酸钙支架的表面改性与HA /聚乳酸复合显示增加了两倍的抗压强度；表面改性还增强初级人骨来源的细胞分化，成骨基因表达(Runx2)、Ⅰ型胶原、骨钙素、骨唾液酸蛋白、碱性磷酸酶活性的大幅上调[16]。磷酸钙/聚乳酸复合支架可能影响蛋白质交互作用，显示聚乳酸存在有助于负载物质的释放[13]。聚合物/生物玻璃复合支架，也应用于骨组织工程支架。胶原蛋白与生物活性玻璃的纳米复合材料，在磷酸缓冲液中浸泡3～21 d，碱性磷酸酶的表达增加，显示早期骨化[17]。叶向阳等[18]构建的多孔磷酸钙骨水泥负载利福平缓释微球，药物长期释放抗结核菌，支架修复骨缺损，可以用来修复结核性骨缺损。

1.5 金属支架 金属具有较高的力学强度和优良的耐疲劳性。多孔金属支架主要是由钛和钽构建，已作为骨替代材料在临床使用多年，并有很多研究成果[19-21]。孔隙率17%～58%的多孔钛，孔径平均为800 μm，允许成骨细胞的附着和增殖[22]。然而，与磷酸钙或聚合物支架相比，生物分子不能被集成到金属支架，而且支架不能生物降解；此外，还有金属离子释放的问题。表面改性技术通常采用提高钛支架的生物活性。生物活性金属的近期研究报告，骨科生物降解金属支架，特别适用于承载应用材料的替代品[23]。镁作为骨组织支架材料在体内生物相容性的研究还处于早期阶段。Ambrose等[24]制造的金属钽多孔支架负载妥布霉素生物可吸收缓释微球，植入兔桡骨缺损，闭合前用金黄色葡萄球菌污染植入物，和未被污染的做对照，研究证实，抗生素缓释系统预防感染成功率达到100%，植入物骨结合显著提高。

1.6 第三代支架

1.6.1 负载细胞和生长因子支架 磷酸钙支架对新骨形成和矿化作用显著，而骨诱导为第三代支架的典型特征。用不同的方法使磷酸钙支架具有骨诱导能力，包括添加其他化学成分修改支架、负载骨髓间充质干细胞和不同的生长因子(如转化生长因子β)、骨形态发生蛋白结合和VEGF。60%孔隙率的硅-磷酸钙/HA比孔隙率80%的多孔隙HA支架材料表现出较好的骨诱导性，这两种支架均同样接种骨髓间充质干细胞和异位植入免疫缺陷小鼠，研究发现，成骨与两种材料组成和孔隙率有关[25]。磷酸钙支架负载细胞骨形成、矿化和骨诱导能力都不如自体移植，但在临床应用中，自体骨并不能满足移植需要，在骨替代材料方面，磷酸钙支架负载细胞被认为是骨替代材料的金标准[26]。骨髓间充质干细胞接种(70±5)%的多孔双相磷酸钙[(80±5)wt%HA和(20±5)wt%β-TCP]和100%的β-TCP支架材料导致更高的骨形成相对于天然骨移植[27]。间充质干细胞与胶原凝胶用于形成骨样组织，该组织随着间充质干细胞分化成成骨细胞力学强度增加，胶原凝胶增加骨钙素分泌，钙沉积，并在体外培养条件下增加成骨基因(Runx2)/osterix信使RNA水平[28]。Thein-Han和Xu[29]用负载人类脐带间充质干细胞的胶原蛋白磷酸钙骨水泥进行快速骨组织工程研究，并取得了很好的效果。Koob等[30]用人骨髓间充质干细胞与人脐血管内皮细胞结合构建复杂的骨组织支架，当小鼠植入负载人骨髓间充质干细胞和人脐血管内皮细胞脱钙处理的牛松质骨(异体骨)时，发现有复杂三维血管网生成。

1.6.2 负载生长因子、药物和基因载体支架 现在骨组织工程的发展还通过支架负载生长因子、药物和基因载体来实现。Li等[31]研究发现，用纳米羟基磷灰石/胶原/聚L-乳酸的支架负载骨形态发生蛋白2，新骨形成比单纯纯支架更快；负载5 mg/L的VEGF的支架在Balb/cmice小鼠骨缺损模型实验的结果是，28 d后血管密度由无VEGF支架(53.8±10.9)支/mm3增加到(83.8±16.5)支/mm3，而且在大孔隙内骨形成增加了3倍；增加的血管在缺损部位提供了丰富的干细胞的以及对成骨细胞迁移和分化的直接刺激作用，从而导致更强的新骨形成。植入后28 d显示血管形成增加是由于VEGF载入支架的原因[32]。最近的研究显示，负载骨形态发生蛋白2和VEGF的支架导致血管生成增强和新骨形成增加[31]。另一种生长因子，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)对骨折愈合显著促进作用，其能刺激增殖不同的骨再生细胞的趋化迁移[33]。胚胎干细胞有分化成所有类型体细胞的潜能，其向成骨细胞分化，可以由IGF2促进[34]。为了引入骨诱导性，骨组织工程支架通常负载有药品和生长因子来治疗骨缺损，负载药物包括庆大霉素、万古霉素、阿仑膦酸钠、甲氨蝶呤和布洛芬等，都取得了良好的效果[35-36]。

1.6.3 负载基因载体支架 虽然作用不是很显著、高效，但基因治疗也获得了一些研究成果，以调节生长因子和转录因子来表现骨诱导特性[10,37-38]。负载在支架孔隙和周围组织里，生长因子的编码基因传递到特定的细胞用来表达外源基因和蛋白质[31,39]。体内磷酸钙/聚合物降解、加载的VEGF释放及释放质粒进入目标细胞，表达VEGF，导致血管生成[38]。当胶原蛋白负载了骨形态发生蛋白9基因转染骨髓间充质干细胞，植入小鼠骨缺损模型，这种基因治疗在小鼠骨缺损处表现出完美的修复作用[37]。

2 骨组织工程支架对生物分子的传递作用

支架可用于递送生物分子，来促进骨组织生成或对骨缺损的修复。支架负载的生物分子是特定蛋白或生长因子(转化生长因子β、骨形态发生蛋白、IGF、成纤维生长因子和VEGF)，造骨原始细胞通过这些生长因子影响成长或分化成特定谱系，这些生长因子控制成骨、骨组织再生和细胞外基质的形成[14]。因此，负载或结合不同的生长因子和其他生物分子是骨组织工程的特殊功能。例如，IGF有助于在需要骨愈合不同骨细胞的迁移，同时骨形态发生蛋白诱导造骨原始细胞早期增殖和分化。在动物模型中已被证明，引入特定的生物分子能促进骨折不愈合或延迟愈合骨折的愈合[31]。故支架和生物分子及生长因子的有效结合可以促进骨缺损修复。

3 骨组织工程支架中血管再生

正常骨组织高度血管化，因此，骨支架的性能取决于其能诱导新血管形成的能力。在体内内环境条件下，供给氧气和营养物质是支架内生长的细胞和组织生存必不可少的。支架植入后，伤口愈合炎症反应诱导自发形成血管，形成复杂的血管网络需要数周时间。骨传导或骨诱导骨组织工程支架材料不能引起血管化。另外，不正确的和不充分的血管通入氧气和营养缺乏，可能导致不均匀的细胞分化和细胞死亡。VEGF可以诱导产生一个复杂的血管网络在支架里面[32]。

4 骨组织工程支架的设计

骨组织是一种胶原和羟基磷灰石的天然复合物，由10%～30%的多孔外层硬质即皮质骨和30%～90%的多孔内部即松质骨组成[40]。从骨皮质到骨松质骨的力学性能变化很大，并且微观伴随着复杂的几何形状。一个理想的支架材料用于骨组织工程需要：①需要有宏观孔隙(孔径>100 μm)和微观孔隙(孔径<20 μm)，并且互相连的开放孔隙用于体内组织内生长；②有足够的机械强度、可控降解动力学、将适当的负荷转移到相邻的宿主组织；③灭菌，包装，运输等到手术过程安全可靠，以及植入后在体内有生物活性；④有利于细胞生长的环境[41]。至今很难找到一种材料完全满足上述条件，故很难设计一个“理想的骨组织工程支架”。

5 骨组织工程支架的制造

纵观当今研究制造三维(3D)互连多孔骨组织工程支架，固体无模成型是最广泛的制造技术，成功用于制备聚合物、陶瓷、金属和复合骨组织工程支架。固体无模成型(solid freeform fabrication，SFF)是在计算机辅助设计(CAD)后，在3D空间分层印刷技术，即3D打印技术。3D打印技术是把一个通过设计或者扫描等方式做好的3D模型按照某一坐标轴切成无限多个剖面，然后一层一层地打印出来并按原来的位置堆积到一起，形成一个实体的立体模型[42]。3D打印技术的基本步骤是：先由计算机3D软件设计一个计算机辅助设计文件，根据需要创建支架的几何形状和孔隙度；然后由3D打印机应用3D空间分层印刷技术，一层一层将材料构建成设计的几何形状。3D打印技术通过熔融层积成型技术、立体平版印刷技术、选区激光烧结、激光成型技术和紫外线成型技术等实现将材料耗材向设计的空间结构几何形状转化。根据不同的材料采用不同的SFF技术。R&D 3D陶瓷支架打印机的打印步骤是：先在沉积床上铺粉，然后打印机喷头在X、Y轴上做位移在粉末上喷粘合剂，等粘合剂干燥后，沉积床在Z轴向下移动一个层面，重复改过程，一层一层直到一个3D多孔支架形成。如果将喷头换成高能激光这就是激光净成型技术，已被用于钛、钽及其合金，产生多孔金属支架。一层一层的设定烧结过程，使用高功率激光器(500～2000 W)熔化金属粉末，基于计算机辅助设计数据的三维结构。激光集中到一个金属衬底创建一个熔融金属池，金属粉末在那里外部送入金属池，在X、Y轴上移动激光头形成一层，下一层是建立在之前的基础之上；然后重复这个过程,直到支架整体产生，宏观结构,孔隙结构都可以由激光镜头控制。还有学者应用激光净成型技术技术来制造磷酸钙支架[4,43]。制作三维复合支架常见的方法还有热诱导相分离法、溶剂浇铸/粒子侵出法、微球烧结法、支架包衣法、原位成型法等。另外，静电纺丝法制造的聚合物支架，也显示了很大的前途。聚合物溶液通过针头在电场下注入其中一个纺丝表面赋予形状的支架模型，制成所需要的支架立体结构[44]。它主要设计用于聚合物支架，但陶瓷和聚合物复合材料也可以使用这种方法成功地制备[45-47]。

6 小 结

支架负载生物分子或药物等成骨和血管生成特性是现在研究的热点。文章通过骨组织工程支架的常用材料讨论了其发展情况及阶段，综述了支架在体内、外试验，在体内骨传导性及制造技术等；综述了各种生物分子传递在新骨形成和血管生成在骨组织工程支架的作用。这些研究结果对临床应用有较强的指导意义。虽然骨组织工程支架还存在不足之处，相信不久的将来，一定会涌现出大量适合各种临床需要的骨组织工程支架。

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Research Progress of Bone Tissue Engineering Scaffolds

YUANJing，ZHENPing.

(DepartmentofOrthopedics,LanzhouGeneralHospitalofLanzhouMilitaryAreaCommandofChinesePLA,Lanzhou730050,China)

Bone tissue engineering scaffolds are originally used for structural restoration for bone tissue,and now with the load of biologically active substances they are used for bone induction and angiogenesis to promote bone tissue growth.The bone tissue engineering scaffolds loaded with biological molecules or drugs to promote bone formation and angiogenesis properties has become the research focus in the field.3D printing technology is widely accepted in the bone tissue engineering field due to the advantages of easy design,easy making of various scaffolds of complex structure,uniform pores and different geometric shapes without molds.

Bone tissue engineering; Scaffold materials; Design and preparation

国家自然科学基金(81371983)

R683

A

1006-2084(2015)12-2126-05

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.006

2014-09-24

2014-11-17 编辑：郑雪