卫生保健相关性肺炎研究进展

刘翠婷(综述)，周宇麒(审校)

(中山大学附属第三医院呼吸内科，广州 510630)



卫生保健相关性肺炎研究进展

刘翠婷△(综述)，周宇麒※(审校)

(中山大学附属第三医院呼吸内科，广州 510630)

摘要：与社区获得性肺炎(CAP)相比，卫生保健相关性肺炎(HCAP)患者年龄更大、肺炎严重程度更高、接受不正确经验性抗感染治疗者更多、住院病死率更高。学者们也陆续发现HCAP比CAP患者合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)的概率更高。作为和HCAP联系最密切的基础疾病之一，COPD或许影响到HCAP的发生、发展。该文就近年国内外有关HCAP的研究进行综述，并尝试探讨HCAP与COPD之间的关系，以加深临床医师对HCAP的认识。

关键词：卫生保健相关性肺炎；慢性阻塞性肺疾病；临床特点

随着人口老龄化及抗菌药物的广泛使用，2005年美国胸科学会与传染病学会(American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of American,ATS/IDSA)[1]提出了卫生保健相关性肺炎(healthcare-associated pneumonia,HCAP)这一新的概念，具体定义如下：感染前90 d内入住医院2 d或2 d以上；长期入住护理院或疗养院；感染前30 d中接受过静脉抗生素治疗、化疗或切口护理；到医院门诊或血液透析门诊就诊过的肺炎患者。与社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)、医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)相比，HCAP在流行病学、病原学、治疗及预后等方面，都有自身特点。现就近年国内外有关HCAP的研究进展综述如下。

1HCAP基本情况

1.1流行病学不同研究得出HCAP在肺炎患者中的发生率存在较大差异(17.0%～52.8%)[2-8]，但和CAP比较，HCAP患者普遍具有年龄更大、基础疾病更多、疾病严重程度更高的特点。Carratalà等[3]对727例急诊室收住院的非严重免疫缺陷的肺炎患者进行了前瞻性队列研究，其中126例(17.3%)为HCAP患者，其余为CAP患者。而HCAP患者中，55例(43.7%)有发生肺炎前90 d内住院时间≥2 d的病史，40例(31.7%)在肺炎出现前30 d内到过医院或接受过血液透析或接受过化疗，32例(25.4%)长期居住在护理院或疗养院中，18例(14.3%)接受家庭护理，19例(15.1%)满足≥2条诊断标准。他们发现，HCAP比CAP患者年龄更大[(70±15)岁比(64±17)岁，P<0.01]，合并的疾病更多(95.2%比74.7%，P<0.01)，肺炎严重程度评分更高(67.5%比48.8%，P<0.01)。

1.2病原学不同地区报道HCAP病原学结果不尽相同。Micek等[9]在一项回顾性队列研究中发现，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)是HCAP的主要病原体；与CAP相比，HCAP患者更易感染MRSA、假单胞杆菌、非发酵革兰阴性杆菌和其他肠杆菌科细菌，较少感染链球菌、嗜血杆菌及军团菌。日本学者Seki等[10]亦对HCAP、CAP患者进行分组对比，观察到HCAP组的主要病原体为MRSA及厌氧菌,两组患者的革兰阴性细菌检出率相当，而HCAP组患者铜绿假单胞菌的检出率比CAP组高。Carratalà等[3]的研究结果则提示链球菌是HCAP、CAP最常见病原体，HCAP的流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌感染率比CAP高，军团菌感染少见；HCAP、CAP的败血症发生率差异无统计学意义，但败血症在HCAP患者中更多由革兰阴性杆菌引起。同样支持链球菌为HCAP、CAP常见病原体的有Grenier等[5]对3295例肺炎患者进行的回顾性研究，而将HCAP与CAP作比较后他们还发现，HCAP中肠杆菌科、假单胞菌感染更常见，链球菌、流感嗜血杆菌感染相对少，病毒谱方面HCAP与CAP差异无统计学意义，主要有A型流感病毒、B型流感病毒及呼吸道合胞病毒。但总体来说，HCAP比CAP感染耐药菌的风险更高。Carratalà等[3]报道HCAP中耐青霉素肺炎球菌、耐红霉素肺炎球菌更常见，且在HCAP中，从20%的流感嗜血杆菌株检测出β内酰胺酶产物，在CAP中，从9.7%的流感嗜血杆菌株检测出β内酰胺酶产物。El-Solh等[11]对52例年龄>70岁的重症肺炎住院患者采用侵袭性手段采样，证明当日常生活活动功能恶化时发生耐药菌感染的风险增加，而先期抗生素暴露是发生耐药菌感染的最重要的独立危险因素(OR=24.5,95%CI3.3～118,P<0.001)。

1.3治疗为提高初始抗感染成功率及治愈率、降低病死率、缩短住院时间，2005年ATS/IDSA指南[1]提出HCAP患者在进行经验性初始治疗时应予覆盖多重耐药菌的抗菌药物,如抗铜绿假单胞菌头孢菌素(或碳青霉烯类或β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂)联合抗铜绿假单胞菌喹诺酮类(或氨基糖苷类)药物。若怀疑产超广谱β内酰胺酶细菌，如肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌属等感染，选择使用碳青霉烯类；若患者有感染MRSA的高危因素或当地MRSA感染率较高，则加用万古霉素或利奈唑胺。

但在实际工作中，不同地区、不同时间段的HCAP患者抗感染治疗呈现不同特点。Carratalà等[3]指出，与CAP相比，HCAP患者接受不正确初始抗感染治疗的概率更高，且初始抗感染效果不佳的原因与病原体种类有关。在Zilberberg等[12]进行的单中心回顾性分析中，接受不正确抗菌药物治疗的HCAP患者近期住院、使用升级抗感染治疗的概率更高，病死率更高、耐药菌更多见；但对于有败血症的HCAP患者来说，是否正确使用抗生素的病死率差异无统计学意义。近年一项日本研究指出，HCAP更多使用单药疗法作为初始抗感染方案[4],而Rello等[7]则报道HCAP常见方案为联合抗生素治疗，包括三代头孢+大环内酯类、阿莫西林+克拉维酸。有学者进一步将病原体培养阳性的HCAP患者与培养阴性的HCAP患者进行比较，发现培养阳性的患者更早使用抗生素、更多按ATS/IDSA指南推荐方案用药及使用降级治疗，且用药方案多变、用药时间更长；此外，非发酵革兰阴性杆菌感染者更易不当用药，其次为肠杆菌科、假单胞菌和MRSA[13]。

1.4预后HCAP还意味着比CAP巨大的医疗成本和社会经济花销。一项美国本土实施的大规模、多中心回顾性队列研究[14]表明，HCAP的病死率显著高于CAP(19.8%比10.0%,P<0.01)，与HAP相近(19.8%比18.8%,P>0.05)；而CAP、HCAP、HAP和呼吸机相关性肺炎之间的住院时间差异都很大，从长到短排序分别为呼吸机相关性肺炎(23 d)、HAP(15.2 d)、HCAP(8.8 d)、CAP(7.5 d)；平均住院费用方面，HCAP患者(美元27 647)显著低于HAP患者(美元65 292)或呼吸机相关性肺炎患者(美元150 841)，而高于CAP患者(美元25 218)。但HCAP本身或许与病死率无确切预测关系，高龄、合并基础疾病、高肺炎严重程度评分、不正确的初始抗感染治疗、入住ICU等[2,6,8-9,12]才是病死率的独立危险因素，而HCAP患者更多地具有上述特点。

2HCAP与慢性阻塞性肺疾病

2.1对HCAP合并疾病进行研究的意义鉴于合并疾病对患者转归的影响，正确评估HCAP患者基础疾病情况以及加强基础疾病的管理，或许有利于HCAP预后的改善。Grenier等[5]的研究发现，HCAP比CAP患者更多地合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)(50.0%比37.0%)、恶性肿瘤(33.0%比18.0%)、糖尿病(25.0%比18.0%，)、神经系统疾病(30.0%比18.0%)、心力衰竭(17.0%比11.0%)、慢性肾衰竭(16.0%比5.0%)及处于免疫抑制状态(33.0%比15.0%)。各种慢性疾病可能导致患者生理功能减退、日常活动能力下降，影响着肺炎的发生、发展。而其中作为呼吸系统常见疾病的COPD与HCAP有着密切的关系。陆卫光等[15]对65例HCAP患者进行回顾性分析，了解到慢性肺病为最常见的基础疾病，其中COPD比例最高，有17例。Sund-Levander等[16]对瑞典234例疗养院患者进行了一项为期1年的前瞻性研究，目的是研究影响肺炎发生率的危险因素,通过多变量分析,发现性别、COPD、日常生活活动能力下降与肺炎的发生率显著相关。

2.2COPD与肺部感染COPD是一种以不完全可逆气流受限为特征的慢性进行性疾病，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关,是全球第二大慢性非传染性疾病。COPD目前居全球死亡原因的第4位，世界银行/世界卫生组织公布，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位[17]。其患病例数多(总数超过6亿例)、病死率高(每年死亡300万例)、社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。

如患者出现症状的加重和(或)需要增加药物的治疗，称为COPD的急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)。AECOPD对患者的自然病程产生不利影响，严重AECOPD的患者住院病死率高达11%[17]。此外,AECOPD频繁发作可导致患者病情恶化、生活质量严重下降，是患者就医和死亡的主要原因。美国学者Sethi[18]综合分析了多个前人的研究后发现，80%的AECOPD是由下呼吸道感染引起，而引起感染的病原体中的40%～50%为细菌，约30%为病毒，5%～10%为非典型病原菌。

现已明确COPD是慢性炎症性疾病，有巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞等的浸润，激活的炎性细胞释放多种介质，能进一步诱导中性粒细胞炎性反应和(或)破坏肺的结构[19]。而长期的药物使用，尤其是吸入糖皮质激素(如丙酸氟替卡松)增加了COPD患者肺部感染的风险[20]。

2.3合并COPD对肺炎患者的影响目前国内相关研究重点多置于COPD合并CAP患者的病原学分析上，大部分结果支持革兰阴性细菌是这类患者的主要致病菌，且无论革兰阳性还是革兰阴性细菌，都存在对多种抗生素耐药的情况。以曹芹[21]的报道为例，86例已行痰培养检查的COPD合并CAP患者中有50例(58.1%)培养出病原菌，其中有61.0%为革兰阴性细菌感染，主要为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌及大肠埃希菌；培养出的致病菌耐药现象严重，革兰阴性杆菌对庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、阿莫西林/舒巴坦等抗生素耐药率均较高，而金黄色葡萄球菌对常见的抗革兰阳性球菌抗生素耐药率偏高。该现象表明，作为存在基础疾病的特定人群，COPD合并CAP患者的病原学分布特点可能与一般患者不同。

2010年刘慧等[22]调查发现，在重症社区获得性肺炎患者中，合并COPD组最多见的致病菌为肺炎链球菌，其次是金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，且COPD组的铜绿假单胞菌检出率明显高于非COPD组；COPD组中接受机械通气的患者比例、住院病死率亦比非COPD组高，差异有统计学意义。研究者还将该166例患者分成死亡组和存活组，先后通过单因素分析、多因素Logistic回归分析，了解到合并COPD(OR=8.1，95%CI4.7～23.9，P<0.01)是重症CAP患者住院死亡的独立危险因素。

2.4HCAP合并COPD相关研究既然合并COPD患者是HCAP群体中一个重要的组成部分,那么不难推测，COPD应该也对HCAP病原学、疾病严重程度、住院时间、病死率等产生着影响。Jeffres等[23]对102例HCAP患者进行回顾性分析，发现COPD是HCAP住院病死率的独立危险因素，然而，该研究仅局限于感染了MRSA的患者。实际上，目前国内外均缺乏详尽探讨HCAP合并COPD患者在流行病学、临床表现、病原学、治疗及预后等方面特点的相关研究。

3结语

HCAP或许可作为一个独立的肺炎分类，其患者来源类似于CAP，而病原谱、病死率却与HAP相近。利用HCAP这一概念，有助于预测耐药菌感染情况、评估患者预后。临床上肺炎合并COPD患者常见，但现时为止，尚缺乏深入研究HCAP合并COPD患者特征或分析CODP对HCAP病原学、转归等影响的报道。对HCAP合并COPD患者进行追踪调查可能是一个有利于临床诊治的研究新方向。

参考文献

[1]American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated,and healthcare-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(4):388-416.

[2]Hoo Lee J,Hyung Kim Y.Comparison of clinical characteristics between healthcare-associated pneumonia and communityacquired pneumonia in patients admitted to secondary hospitals[J].Braz J Infect Dis,2012,16(4):321-328.

[3]Carratalà J,Mykietiuk A,Ferna′ndez-Sabe N,etal.Health-care-associated pneumonia requiring hospital admission:epidemiology,antibiotic therapy and clinical outcomes[J].Arch Intern Med,2007,167(13):1393-1399.

[4]Shindo Y,Sato S,Maruyama E,etal.Health-care-associated pneumonia among hospitalized patients in a Japanese community hospital[J].Chest,2009,135(3):633-640.

[5]Grenier C,Pépin J,Nault V,etal.Impact of guideline-consistent therapy on outcome of patients with healthcare-associated and community-acquired pneumonia[J].J Antimicrob Chemother,2011,66(7):1617-1624.

[6]Cecere LM,Rubenfeld GD,Park DR,etal.Long-term-survival after hospitalization for community-acquired and healthcare-associated pneumonia[J].Respiration,2010,79(2):128-136.

[7]Rello J,Luján M,Gallego M,etal.Why mortality is increased in healthcare associated pneumonia[J].Chest,2010,137(5):1138-1144.

[8]Park HK,Song JU,Um SW,etal.Clinical characteristics of health care-associated pneumonia in a Korean teaching hospital[J].Respir Med,2010,104(11):1729-1735.

[9]Micek ST,Kollef KE,Reichley RM,etal.Health care-associated pneumonia and community-acquired pneumonia:a singlecenter experience[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(10):3568-3573.

[10]Seki M,Hashiguchi K,Tanaka A,etal.Characteristics and disease severity of healthcare-associated pneumonia among patients in a hospitaI in Kitakyushu,Japan[J].J Infect Chemother,2011,17(3):363-369.

[11]El-Solh AA,Aquilina AT,Dhillon RS,etal.Impact of invasive strategy on management of antimicrobial treatment failure in institutionalized older people with severe pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med,2002,166(8):1038-1043.

[12]Zilberberg MD,Shorr AF,Micek ST,etal.Antimicrobial therapy escalation and hospital mortality among patients with health-care-associated pneumonia:a single-center experience[J].Chest,2008,134(5):863-968.

[13]Labelle AJ,Arnold H,Reichley RM,etal.A comparison of culture-positive and culture-negative health-care-associated pneumonia[J].Chest,2010,137(5):1130-1137.

[14]Kollef MH,Shorr A,Tabak YP,etal.Epidemiology and outcome of healthcare-associated pneumonia:result from a large US database of culture-positive pneumonia[J].Chest,2005,128(6):3854-3862.

[15]陆卫光,盛泽波,刘璇.卫生保健相关性肺炎65例临床分析[J].海南医学,2012,23(19):65-67.

[16]Sund-Levander M,Ortqvist A,Grodzinsky E,etal.Morbidity,mortality and clinical presentation of nursing home-acquired pneumonia in a Swedish population[J].Scand J Infect Dis,2003,35(5):306-310.

[17]Seemungal TAR,Donaldson GC,Bhowmik A,etal.Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2000,161(5):1608-1613.

[18]Sethi S.Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis[J].Chest,2000,117(5 Suppl 2):380-385S.

[19]Provinciali M,Cardelli M,Marcheqiani F.Inflammation,chronic obstructive pulmonary disease and aging[J].Curr Opom Pulm Med,2011，17(Suppl 1):S3-10.

[20]Calverley PM,Anderson JA,Celli B,etal.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2007,356(8):775-789.

[21]曹芹.COPD患者社区获得性肺炎病原学及耐药性分析[J].中国医药导报,2009,6(6):130-131.

[22]刘慧,张天托,吴本权,等,合并慢性阻塞性肺疾病对重症社区获得性肺炎患者预后的影响[J].中国医药,2010,5(11):981-984.

[23]Jeffres MN,Isakow W,Doherty JA，etal.Predictors of mortality for methicillin-resistant Staphylococcus aureus health-care-associated pneumonia:specific evaluation of vancomycin pharmacokinetic indiceseterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].Chest,2006,130(4):947-955.

Research Progress on Healthcare-associated Pneumonia

LIUCui-ting,ZHOUYu-qi.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,theThirdAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510630,China)

Abstract:Compared with patients with community acquired pneumonia(CAP),patients with healthcare-associated pneumonia(HCAP) are usually older and more frequently to receive inappropriate empirical antibiotics therapy,with higher severity of the disease and higher in-hospital mortality.Also,reachers have found that patients with HCAP are more likely to be complicated by chronic obstructive pulmonary disease(COPD) than patients with CAP.As one of the most common underlying diseases with the closest relation with HCAP,COPD may contribute to the occurrence and progression of the disease.Here is to make a review of the research progress on HCAP worldwide in recent years,in order to clarify the relationship between HCAP and COPD,and intensify the knowledge of HCAP for clinicians.

Key words:Healthcare-associated pneumonia； Chronic obstructive pulmonary disease； Clinical characteristics

收稿日期：2013-12-30修回日期：2014-05-15编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.028

中图分类号：R563.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0071-03