生物制剂靶向治疗类风湿关节炎的研究进展

武　瑜(综述)，王雪梅，张国建(审校)

(内蒙古医科大学附属医院核医学科，呼和浩特 010000)



生物制剂靶向治疗类风湿关节炎的研究进展

武瑜△(综述)，王雪梅※，张国建(审校)

(内蒙古医科大学附属医院核医学科，呼和浩特 010000)

摘要：类风湿关节炎(RA)是一种常见的以细胞与体液免疫功能异常、滑膜炎症持续反复发作、关节内软骨和骨质破坏为主要特征的自身免疫性疾病。患者可出现严重的关节畸形及功能丧失，有较高的致残率及病死率，不仅严重影响患者的生活质量，还给社会带来了巨大的经济负担。近年来，随着对RA发病机制研究的不断深入，一些靶向治疗药物相继应用于临床。这些药物具有良好的靶向性及特异性，为难治性RA患者的治疗带来了新的希望。

关键词：类风湿关节炎；生物制剂；靶向治疗

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种病因不明，以慢性、对称性、侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病；其基本病理改变为持续性的关节滑膜炎症，随着病情进展可出现软骨和骨破坏以及关节重构等[1]。目前临床上常用的抗风湿药在改变RA患者病情方面发挥了重要作用，但仍有相当比例的患者不能达到预期治疗的目的。近年来，研究者们逐渐发现一些炎性介质和免疫炎性细胞在RA骨质破坏中起重要作用，同时随着生物技术的快速发展，针对这些靶点的生物制剂相继问世。与传统的抗风湿药物相比，此类药物药力强、起效快、对关节功能的远期保护好,且不良反应少。现就生物制剂靶向治疗RA的作用机制和临床疗效予以综述。

1单克隆抗体

1.1英夫利昔单抗英夫利昔单抗于1998年8月被美国食品药物管理局(food and drug administration，FDA)批准用于RA的治疗或与甲氨蝶呤联合治疗单独使用甲氨蝶呤无效或效果不佳的患者[2]。英夫利昔单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体，通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α，形成稳固的免疫复合物可抑制TNF-α与受体结合，从而阻断TNF-α的信号转导以及随后的病理作用，减少促炎性因子白细胞介素(interleukin，IL)1、IL-6的释放以及急性期的反应[3]。来自于三项大型临床试验的结果显示，在单独应用甲氨蝶呤治疗RA疗效不佳时，联合使用英夫利昔可有效控制患者病情的活动度以及影像学进展，减少关节破坏、保持关节功能；通过近2500例RA患者的临床试验肯定了英夫利昔的疗效，而且在美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)20评分中，英夫利昔组比安慰剂组评分高1.5~3倍[4]。

1.2阿达木单抗2002年12月,美国FDA批准阿达木单抗用于RA的治疗或联合甲氨蝶呤治疗单独使用甲氨蝶呤无效或不佳的患者[5]。阿达木单抗是首个成功开发的重组全人源化免疫球蛋白单克隆抗体，对可溶性TNF-α具有很高的亲和力，通过阻断TNF-α与其受体p55和p75的相互作用可有效抵抗TNF-α的生物学功能，且免疫原性低，半衰期长；另外，阿达木单抗也可下调其他促炎因子(如IL-6、IL-8以及巨噬细胞集落刺激因子等)的表达[6]。自1997年开始，全球开展了多项有关阿达木单抗的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，研究均表明阿达木单抗均能显著和长期改善各类RA患者症状、体征以及提高患者的生活质量；在Anti-TNF research study program of the monoclonal antibody D2E7 in patients with rheumatoid arthritis(ARMADA)研究中，阿达木单抗组(阿达木单抗+甲氨蝶呤)患者达ACR20的标准比例明显高于安慰剂组(安慰剂+甲氨蝶呤)，并且具有良好的安全性和耐药性[7]；而在另一项研究中，阿达木单抗+甲氨蝶呤组在减缓患者体征、症状以及影像学进展方面明显优于阿达木单抗或甲氨蝶呤组[8]。

1.3利妥昔单抗利妥昔单抗于2006年2月被美国FDA批准用于治疗中至重度的RA患者或在使用一种或多种抗TNF-α抗体效果不佳时[9]。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体可与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞、后B细胞、正常血浆细胞或其他正常组织中不存在[10]。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，可引发B细胞溶解的免疫反应，细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性；此外，体外研究证明，利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感[11]。临床试验数据显示,利妥昔单抗可用于特定RA人群，即甲氨蝶呤联合其他抗风湿药或应用其他非生物抗风湿药治疗效果不佳的RA患者,要求患者处于RA活动期及有预后不良的高危因素，患者在应用利妥昔单抗后,症状及实验室指标可在8～16周后得到明显改善[12]。Cohen等[13]的随机、双盲、对照、多中心研究纳入了520例对抗-TNF反应不佳的RA患者，随机分为利妥昔单抗组和安慰剂组，所有患者均同时口服甲氨蝶呤治疗；经过24周疗效观察，利妥昔单抗组和安慰剂组达到ACR20缓解的比率分别为51%和18%，达到ACR50缓解的比率分别为21%和5%，达到ACR70缓解的比率分别为12%和1%；利妥昔单抗组不仅在ACR的缓解的指标上有明显优势，同时在放射学表现、关节功能、生活质量改善方面都有良好的效果。

1.4托珠单抗托珠单抗于2010年被美国FDA批准用于抗风湿药或TNF拮抗剂治疗无效或疗效不佳的成人中重度活动性RA患者[14]。托珠单抗是利用重组DNA技术产生的人源化IL-6受体单克隆抗体。IL-6是具有多种生物学功能的致炎因子，可参与多种生理过程，包括激活T 细胞、诱导免疫球蛋白分泌、引发肝脏急性期蛋白合成和刺激定向造血干细胞前体细胞的增殖和分化；且IL-6与可溶性受体或细胞膜上受体结合，形成受体-抗体复合物，该复合物进一步与细胞表面gp130蛋白结合，从而启动细胞内信号转导[15]。RA炎症过程中关节局部滑液和内皮细胞也可生成IL-6，托珠单抗可以通过抑制IL-6阻断其信号通路的开启。目前进行的多中心、双盲、安慰剂Ⅲ期的对照临床研究均显示托珠单抗物具有良好的安全性及耐受性；在tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate respONders(OPTION)研究中，对623例活动性RA患者比较托珠单抗单药、托珠单抗联合甲氨蝶呤与安慰剂组(甲氨蝶呤+安慰剂)治疗的效果,托珠单抗以8 mg/kg、 4 mg/kg的剂量单独或联合甲氨蝶呤给药，在24周后无论单独或联合用药均达到ACR20标准的比例，都显示出了较安慰剂组治疗的优势[16]；在Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy(TOWARD)研究中，以托珠单抗联合传统改善病情抗风湿药治疗的研究中纳入1220例患者，托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗组805例，以8 mg/kg的剂量每4周给药1次，甲氨蝶呤+安慰剂治疗组415例，两组经24周治疗后比较发现，达到ACR20标准的比例分别为65%和25%；而且在有效控制患者病情的活动度以及影像学进展方面托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗组都具有明显优势[17]。

1.5戈利木单抗戈利木单抗于2009年4月被美国FDA批准用于与联合甲氨蝶呤治疗中度至重度活动期RA、银屑病关节炎以及改善常规药物治疗无效的强直性脊柱炎成人患者的症状和体征[18]。戈利木单抗系一种新的人源化抗TNF的单克隆抗体，能与可溶性和跨膜活性形式的TNF-α结合，阻止与TNF受体结合，从而抑制TNF的生物活性[19]。一项随机双盲安慰剂对照试验中，入组的461例RA患者均接受过1个或多个TNF-α抑制剂，然后随机分为3组，分别接受皮下注射安慰剂(155例)、戈利木单抗50 mg(153例)、戈利木单抗100 mg(153例)，每4周1次，在此过程中患者继续服用抗风湿药或非甾体类消炎药；结果显示，在第14周达到ACR20标准的患者中，安慰剂组28例(18%)，50 mg戈利木单抗组54例(35%)，100 mg戈利木单抗组58例(38%)；戈利木单抗不仅在ACR缓解指标上有明显优势，而且在改善曾接受过1个或多个TNF-α抑制剂效果不佳的患者体征和症状方面也有良好的效果[20]。

1.6赛妥珠单抗赛妥珠单抗于2008年获得美国FDA批准用于联合甲氨蝶呤治疗成人中重度或单独使用甲氨蝶呤治疗无效的RA患者[21]。赛妥珠单抗为TNF阻滞药，是一种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α单克隆抗体，对TNF-α有专属性，可结合大约40 U乙二醇。赛妥珠单抗可中和膜相关性和可溶性的人类TNF-α，抑制人类单核细胞中脂多糖-诱导人类单核细胞的TNF-α、IL-1β的再生，但不能中和淋巴细胞毒素β(TNF-β)[22]。在一项名为eFficAcy and Safety of cerTolizumab pegol-4 Weekly dosAge in Rheumatoi Darthritis(FAST4WARD)Ⅲ期的研究中，使用赛妥珠单抗(每4隔周给药400 mg)治疗曾至少接受过1个或多个抗风湿药疗效不佳的RA患者，结果显示，赛妥珠单抗组比安慰剂组在体征和症状方面都有明显的改善，并且具有良好的安全性及耐受性[23]。在Rheumatoid Arthritis PreventIon of structural Damage(RAPID)Ⅰ和Ⅱ研究中纳入RA患者1600例，赛妥珠单抗组达到ACR20、ACR50、ACR70的比例是安慰剂组的3～15倍[24]。

2IL-1受体拮抗剂——阿那白滞素

阿那白滞素于2001年11月由美国FDA批准上市，用于治疗对一种或多种抗风湿药无效的中重度RA患者[25]。IL-1在 RA的病理中起重要作用，阿那白滞素为首个重组的直接选择性抑制IL-1阻断剂。IL-1包括细胞因子IL-1α、IL-1β， 而两者主要是由活化的单核细胞和巨噬细胞构成，是RA患者关节骨和软骨破坏的主要病因。IL-1受体拮抗剂是一种天然存在的抗急性炎症蛋白，可以通过抑制IL-1与滑膜细胞外层的IL-1受体相结合来拮抗IL-1的活性。人体存在天然IL-1受体拮抗剂，而RA患者滑膜和滑液中天然产生的IL-1受体拮抗剂水平不足以对抗局部产生的IL-1量的增加；所以，利用IL-1受体拮抗剂可以竞争性地抑制IL-1α、IL-1β与IL-1 受体相结合来阻断IL-1的信号转导，从而抑制IL-1的致炎功能[26]。在一项纳入2846例RA患者的研究中，随机将2065例作为阿那白滞素治疗组，781例作为安慰剂组，结果显示，阿那白滞素对RA有良好的疗效，并且长期用药耐受性良好[27]。另一项研究显示，506例活动性RA患者随机分为阿那白滞素(100 mg/d)+ 甲氨蝶呤联合治疗组和甲氨蝶呤单药治疗组，24周后，联合治疗组达ACR20、ACR50 和ACR70者分别为38%、17%和6%，而单药组为22%、8%和2%，结果显示联合用药疗效优于单一用药[28]。

3融合蛋白

3.1阿巴西普阿巴西普是一种通过重组DNA技术产生的融合蛋白，在2005年12月,美国FDA批准阿巴西普用于抗风湿药或TNF拮抗剂治疗无效或疗效不佳的中重度活动性RA，以减少患者体征和症状[29]。在RA的发生和发展过程中，T淋巴细胞活化占重要的地位，而T淋巴细胞的活化需要2种不同的信号,第一信号来自于T细胞受体特异性识别组织相容性复合体以及由抗原呈递细胞呈递的抗原分子并与之结合；第二信号为辅刺激信号，由一组具有潜在的辅刺激作用分子组成,如分化簇(CD)28-CD80/CD86，其中CD28是最重要的协同刺激分子，它与B7结合后转导的第二信号可以增强细胞因子基因转录(如IL-2),促进T淋巴细胞增殖，并且与抗原呈递细胞表面的CD80或CD86相互作用,致T淋巴细胞最大程度地被活化。细胞毒T淋巴细胞相关抗原表达于T淋巴细胞中,而且在T淋巴细胞活化后,细胞毒T淋巴细胞相关抗原表达增加[30]。研究发现，在RA滑膜T淋巴细胞中存在细胞毒T淋巴细胞相关抗原的表达, 而阿巴西普是由细胞毒T淋巴细胞相关抗原细胞外功能区和人免疫球蛋白G1Fc段相融合而成,其通过抑制共刺激分子CD28和CD80/CD86活化T细胞的第二刺激信号转导,从而抑制T细胞活化[31]。在一项纳入638例RA患者、历经12个月的随机、双盲、安慰剂研究中，阿巴西普联合甲氨蝶呤在改善患者的症状、体征以及生活质量方面都较单独使用甲氨蝶呤具有明显优势，而且证实阿巴西普具有良好的安全性和耐药性[32]。在另一项长达6个月延长期的观察中，经TNF-α治疗效果不佳的RA患者使用阿巴西普疗效更好[33]。

3.2依那西普依那西普在1998年获得美国FDA 批准用于治疗对一种或多种非甾体类消炎药无效或效果不佳的中、重度活动性RA[34]。依那西普是重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白,是利用中国仓鼠卵巢细胞表达系统产生的TNF受体p75 Fc融合蛋白；通过特异性地与TNF-α相结合，竞争性地抑制TNF-α与细胞表面的TNF受体结合，从而阻断体内过高的TNF表达，抑制由TNF受体所介导的异常免疫反应及炎症过程。单独使用依那西普或甲氨蝶呤治疗早期、活动性RA患者，2年后，发现依那西普组在改善患者的影像学进展以及体征、症状方面明显优于甲氨蝶呤组[35]。一项名为Trial of Etanercept and Methotrexate with radiographic and Patient Outcomes(TEMPO)的研究中，直接比较依那西普联合甲氨蝶呤与单独使用依那西普或甲氨蝶呤治疗既往至少使用过一种改善病情的抗风湿药或生物制剂治疗失败的RA患者，2年后的数据显示，依那西普联合甲氨蝶呤组在减低病情活动度、改善关节功能等方面具有明显优势[36]。

4小结

生物制剂的出现无疑将RA治疗带入一个全新的阶段。随着对RA发病机制的深入研究,更多安全、高效、低免疫源性的生物制剂将被应用于临床，这为传统非甾体类消炎药治疗无效或疗效不佳的患者提供了一种新的选择。但生物制剂治疗的合理剂量、疗程、安全性、耐药性以及长期的临床疗效尚待进一步研究。希望RA发病环节中的关键靶点能尽早发现，让广大的RA患者尽早受益。

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Research Progress of Biological Agents for Target Treatment of Rheumatoid ArthritisWUYu,WANGXue-mei,ZHANGGuo-jian. (DepartmentofNuclearMedicine,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010000,China)

Abstract:Rheumatoid arthritis(RA) is a common cellular and humoral immune dysfunction autoimmune disease,with recurrent synovitis sustained,intra-articular cartilage and bone destruction as the main features.The patients probably will have severe joint deformity and loss of function,and high morbidity and mortality. It impacts the life quality of patients，and also brings heavy economic burden to the society.In recent years,with the deepening of its pathogenesis studies,a number of targeted therapies have been used clinically.These drugs have high affinity and specificity which have revolutionized treatment of RA.

Key words:Rheumatoid arthritis； Biological agent； Target treatment

收稿日期：2014-11-19修回日期：2014-12-20编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81260224)；内蒙古自然科学基金(2012MS1153)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.002

中图分类号:R593.22

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1540-04