催产素与骨质疏松症的研究新进展

洪新彩(综述)，闫　爽(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌科，哈尔滨 150001)



催产素与骨质疏松症的研究新进展

洪新彩△(综述)，闫爽※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌科，哈尔滨 150001)

摘要：催产素-骨轴是目前骨代谢的研究热点。骨髓成骨细胞能分泌催产素，而催产素可结合成骨细胞、破骨细胞上的催产素受体，从而调节骨骼平衡代谢，促进骨形成，双向调节骨吸收。催产素-催产素受体系统与骨代谢间的功能独特性，已超出了人类对其固有的生理学功能的认识范畴，这不仅丰富了“垂体-骨轴”系统，催产素也因此成为当下骨代谢的研究热点，同时也反映出催产素对骨质疏松症的防治具有潜在的应用价值。

关键词：骨质疏松症；催产素；催产素受体；神经肽；雌激素

催产素是由下丘脑室旁核和视上核分泌的一种神经九肽，其经典用途为调节子宫收缩，促进分娩及哺乳期的泌乳反射[1]。催产素受体是一种类G蛋白偶联受体，分布于垂体、肾、卵巢、睾丸、胸腺、心脏、血管内皮、破骨细胞、成骨细胞、成肌细胞、胰腺胰岛细胞、脂肪细胞以及多种肿瘤细胞[2-4]。受体具有功能性，催产素可与不同细胞表面的催产素受体结合，诱导不同的信号通路，从而达到各自的使用目的。而近几年的调查研究表明，催产素-催产素受体系统的分布、生物学意义及调节超出了先前的认知范畴[1]，尤其是其对骨骼代谢的影响[1,5-6],进而说明催产素在骨骼代谢平衡中占有重要作用[5]。现就催产素与骨质疏松症的研究新进展予以综述。

1中枢性催产素与外周性催产素的功能

1.1中枢性催产素催产素受体广泛分布于大脑及中枢特异性行为控制区，大脑中枢能够介导催产素及其受体参与大量的社交活动，如促进诚信行为[7]、积极交流沟通[8]、组内偏爱[9]以及减少社会压力反应[10]等。Rodrigues等[11]研究发现，人类社交行为基因—催产素受体基因(一种简单的核苷酸多肽-rs53576)，涉及第三内涵体上鸟嘌呤到腺嘌呤的替换；带有鸟嘌呤的纯合子个体(GG)较GA或AA个体表现出更大的同情心和母性敏感性，证实催产素受体基因是理解人类社交行为的一大重要的候选基因。除了参与社交行为，中枢性催产素也参与了摄食行为，尤其是对碳水化合物摄取的调节[12]。因为在催产素阴性或催产素受体阴性小鼠脑室内注射催产素后可逆转过度饮食[5]。

1.2外周性催产素在妊娠期或哺乳期，钙离子从母体骨骼中动员导致母体骨量下降，外周注射催产素，能够促进骨形成，而脑室内注射催产素未能增加骨形成，表明其依赖于外周催产素的功能[5]。此外，催产素的经典功能之一是促进哺乳期的泌乳反射[1]。催产素受体基因缺失的小鼠不能正常泌乳，但若在腹腔内注射催产素可恢复泌乳功能[13]，证实外周供应催产素可弥补这一功能缺陷。这些证据表明，催产素受中枢及外周的共同调节，然其在中枢及外周的生理功能却各不相同，而能够影响骨代谢的为外周性催产素。

2催产素与骨代谢

Tamma等[14]研究表明，血管加压素与催产素同为垂体后叶素，且其与催产素在结构上只相差2个氨基酸；在低钠血症时，血管加压素能够刺激血管加压素受体1和(或)2直接调节骨代谢，促进骨吸收、降低骨量，从而增加骨折风险；若使用血管加压素受体1或2阻滞剂，其效果正好相反，因此血管加压素阻滞剂是低钠血症时防止骨吸收的一个非常有前景的防治药物。同为垂体后叶激素，催产素恰如血管加压素，与骨代谢间也存在重大关联性[1,5-6]。

2.1催产素与骨骼合成研究表明，催产素基因剔除或催产素受体基因剔除的小鼠表现为低骨转换率、骨质疏松，且随年龄的增长加重，但与性别无关；组织形态计量学及微电子断层扫描揭示杂合子小鼠脊柱及股骨小梁体积大量减少，伴随着骨形成率的减少；外周给予催产素后发现，调节成骨细胞分化的基因逐渐上调、骨形成增加，骨吸收减少；引人注意的是，在催产素使用的前48 h内，竟可减少40%的骨吸收[5]。Tamma等[5]的研究结果表明，催产素不仅能够刺激成骨细胞生成进而促进骨形成，同时也能通过双重调节破骨细胞从而影响骨吸收，具体信号通路为：①成骨细胞及破骨细胞均表达催产素受体，使用催产素能够诱导骨形态发生蛋白2及活性转录因子4通路的上调，从而促使成骨细胞向矿化表型分化，促进骨形成；②由于骨细胞间存在交叉反应，使用催产素可减少成熟成骨细胞骨保护素的表达，增加核因子κB受体活化因子配体的表达，从而刺激破骨细胞分化；然而，催产素对破骨细胞的调节机制更加复杂，一方面可直接刺激核因子κB及丝裂原活化蛋白激酶信号的激活和(或)间接上调核因子κB受体活化因子配体信号而促进骨吸收；另一方面，催产素又可通过启动细胞质中钙离子的释放以及一氧化氮的形成而抑制骨吸收。由此可见，催产素对骨代谢的调节既复杂又不失精细。近期，Breuil等[15]的大型横断面试验研究表明，绝经后女性外周循环中催产素水平越高，其骨密度值也越高。这使催产素成为评估绝经后女性骨密度水平的一大全新指标。此外，催产素除了自身能够影响骨代谢，其剂量大小也可影响骨代谢，Park等[16]研究表明，使用催产素起始治疗时，对比催产素剂量(250 μg/d比50 μg/d)使用效果发现，250 μg/d更容易促进骨形成。因此，无论是动物实验还是人体研究均表明催产素与骨代谢间存在重大关联，然而至今，催产素及其剂量在人体骨代谢的应用尚未成熟，还有待进一步研究。

2.2雌激素介导催产素及催产素受体合成雌激素的功能表达部分依赖催产素及其受体的合成[17-18]，且雌激素能够刺激骨骼生成催产素[17]，这种现象进一步的延伸扩展了催产素/催产素受体生物作用的重要性。然而，雌激素对催产素及其受体的诱导合成途径却各不相同。在成骨细胞分化期，17β-雌二醇通过启动非传统的、雌激素反应元件这种独立通路，进而介导胞外信号调节激酶(extracellular regulated kinase，ERK)磷酸化，从而刺激催产素生成。非质膜渗透性-17β-雌二醇-牛血清白蛋白-偶联物与能够渗透细胞膜的17β-雌二醇相比，其在2 h内能够同等有效的刺激催产素表达，同样能在3 min内刺激ERK1/2磷酸化；此外，丝裂原活化蛋白激酶抑制剂PD98059，能够抑制ERK磷酸化、抑制催产素对17β-雌二醇的诱导反应[17]。综上，这些结果证明了雌激素通过非基因的、ERK依赖的通路途径介导催产素的生成。此外，机体自身固有的17β-雌二醇，6 h内能够增加催产素受体的表达，而其类似物17β雌二醇-牛血清白蛋白却不能；同样，使用丝裂原活化蛋白激酶抑制剂PD98059化合物并不能抑制催产素受体表达；这意味着雌激素对催产素受体的诱导表达是通过传统的基因机制，是一个缓慢的时间过程[17]。因此，雌激素虽然可诱导催产素及其受体的合成，然而诱导机制却各不相同。

2.3催产素是雌激素作用于骨骼的合成调节器催产素可直接作用于骨骼[19-20]，而雌激素能够介导成骨细胞对催产素的局部合成[17]，可见，雌激素-催产素-骨骼途径，丰富了雌激素影响骨形成的机制。Colaianni等[18]研究表明，17β-雌二醇依赖于完整的催产素受体轴，从而维持卵巢切除后小鼠的骨量；为了证实雌激素是通过催产素来调节骨骼细胞活性，研究人员从催产素受体失活的小鼠颅骨成骨细胞或从催产素受体-/-的小鼠中提取原始细胞，然后使用雌激素治疗发现，与野生型或催产素受体表达的细胞治疗组相比，其成骨细胞分化基因、成骨细胞特异性转录因子及活性转录因子的表达水平是下调的；形态计量学研究表明，催产素受体-/-鼠在注射1个月的17β-雌二醇后，其骨形成参数并没有任何改变，与此相比，同窝野生型小鼠在使用雌激素治疗后，能够显著增加骨小梁及皮质骨参数，证实雌激素增加骨量的能力依赖于催产素受体。除了动物实验研究表明雌激素对骨的作用依赖于催产素受体[18]，人类试验数据也表明，催产素偶联雌激素促进骨代谢[20-22]，从而证实雌激素依赖催产素受体调节骨代谢的特异性现象并非动物所特有。实际上，绝经后合并骨质疏松症的女性催产素水平较非骨质疏松症女性低[21]，运动员[23]及神经性厌食的女孩[22]催产素水平也较低。有研究分析了以低雌激素为特征的两种类型的女性催产素情况，通过高分辨外周定量计算机断层扫描发现，无月经的运动员夜间的催产素分泌减少与骨结构强相关；而神经性厌食的女性夜间催产素的降低与骨密度相关[22-23]。这些结果引人深思，当机体雌激素水平发生改变时，催产素水平在很大程度上影响骨代谢。

3前景和意义

催产素与骨代谢是一个很有研究前景的区域，且目前已取得很大的进步。催产素的生理学功能是多样的，其参与能量平衡调节，通过24 h各阶段催产素水平的监测发现，小鼠的摄食行为与循环催产素峰值水平相关[24]。空腹时，下丘脑的催产素转录RNA表达量是降低的，随着重新进食，恢复正常；在转录因子SIM1(single-minded 1)单倍基因不足的小鼠模型中发现，催产素表达水平也是降低的，可导致贪食性肥胖[25]，这种情况下可使用催产素治疗[26]。催产素也可介导中枢及外周神经调节胃运动[27-28]。Elabd等[19]认为，催产素受体是人类多能脂肪诱导干细胞向成骨细胞/脂肪细胞体系分化的调节器。成骨细胞与脂肪细胞拥有相同的骨髓前体细胞，骨髓脂肪组织蓄积与骨质疏松症或骨量减少存在关联性[29-30]。此外，研究显示，女性绝经后常伴随脂肪生成的增加，这可能与循环中Wnt抑制剂的增加有关，如DKK1(Dickkopf-1)、分泌型卷曲相关蛋白2等[31]，但它是如何促进脂肪量的增加，机制未明。最大的可能是，这些循环Wnt抑制剂以及骨硬化素，能够加强间质干细胞向脂肪细胞分化，而非成骨细胞[32]。目前，除了Urano等[33]的一个横断面研究认为血清骨硬化素水平与骨代谢疾病的标志物存在关联，并无其他数据表明血清骨硬化素与骨量间存在直接关系。因此，未来的研究可建立全新的视角，大胆假设催产素通过Wnt信号通路抑制剂及骨硬化素来介导“骨形成与脂肪形成体系”的平衡调节。

4小结

催产素-催产素受体系统的生理学功能是多样的，掌握其生理功能将有益于人类对其与骨代谢关联性的理解。虽然，催产素对妊娠期、哺乳期女性的骨代谢有调节作用，然而，催产素在人体骨量减少方面的应用，特别是在骨质疏松症治疗中的应用，仍是难题，其中需要突破的是不同种族、不同年龄段其治疗剂量的制订。因此，催产素与骨代谢的关系值得进一步深入探索研究，也期待催产素能够成为骨质疏松症防治的新策略。

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Advance in Oxytocin and OsteoporosisHONGXin-cai,YANShuang.(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,FourthAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofHarbinUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:The oxytocin-bone axis is a hot topic of the bone metabolism at present.It′s revealed that oxytocin can be synthesized by osteoblasts of bone marrow,and it can combine with its receptor which are widely covered on the surface of osteoclasts as well as osteoblasts.As a result,it can modulate the bone metabolism via promoting bone formation and a double-effects on the bone resorption.The relationship between oxytocin and bone metabolism is beyond the previous understanding of its native physiological functions,which not only enriches the pituitary hormone-bone axis,but also reflects a tendency that oxytocin can be a useful tool to prevent and cure osteoporosis potentially.

Key words:Osteoporosis； Oxytocin； Oxytocin receptor； Neuropeptide； Estrogen

收稿日期：2015-02-06修回日期：2015-05-31编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.019

中图分类号：R584.3； R589.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3896-03