微量元素铬与代谢综合征相关疾病的研究进展

杨朝菊，董春霞综述 王树松审校



微量元素铬与代谢综合征相关疾病的研究进展

杨朝菊，董春霞综述 王树松审校

铬；代谢综合征；肥胖；糖代谢；脂代谢

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.030

代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)是一组代谢起源的互相关联的危险因素集合，是导致糖尿病和心血管疾病的重要危险因素。近年，全球范围内的MS患病率呈现加速增长趋势，已成为严重影响民众健康和社会发展的新型慢性病。1977年铬被确定为人体所必需的微量元素后，铬的应用研究不断扩展。大量的研究证实，铬是维持正常的糖脂代谢所必需的微量元素，与MS密切相关。国内外对铬与代谢综合征的关系及其作用机制进行了大量的研究并取得了一定的进展。本文就铬与MS的研究进展综述如下，旨在为MS的防治提供参考。

1 铬的含量、分布、吸收与排泄

铬是人的生命与健康必需的微量元素，人体内铬含量为5～10mg，不同的报道稍有差别，多数报道为6mg左右。糖尿病和动脉硬化高发地区，人体中铬的含量低，同时组织中铬的分布和含量还与铬的形态和年龄有关。铬广泛地存在于人体骨骼、肌肉、头发、皮肤和体液之中。在自然界中铬主要以三价铬和六价铬2种价态存在。

铬主要由肠道吸收，通过肠黏膜进入血液中。肠道对铬的吸收机制尚不清楚，不同物理、化学形式的铬化合物其吸收率有差异, 大多数膳食铬的摄入以三价铬的形式被机体吸收, 吸收率为0.5%～3%, 而六价铬在消化道的吸收为3%～6%。铬的吸收与其化学形态密切相关，有机铬的吸收率比无机铬高。铬与有机物质结合后，才具有较大的生物学活性。铬主要通过肾脏由尿排出体外，少量经过汗液和胆汁排出，毛发的脱落也损失少量的铬。人体对铬的需求量尽管很小，但人体内的缺铬现象仍然普遍存在。

2 铬与肥胖

肥胖是常见的营养障碍性疾病, 在发展中国家和发达国家广泛流行，患病率呈上升趋势。肥胖与多种疾病的发病紧密相关，是许多慢性疾病的重要危险因素，被认为是MS发生的源头。

2013年，Onakpoya等[1]研究表明补铬能显著降低体质量，并建议在以后的临床研究中统一标准，至少持续补铬16周。研究表明，我国肥胖儿童头发中的铬高于正常健康儿童，并且有随年龄增长逐渐降低的趋势。补铬不但能降低肥胖者体质量,而且还能增加瘦体质。也有研究结果显示人体血清铬水平和肥胖之间没有关系[2，3]。有学者对铬可降低肥胖的机制进行了初步研究，认为铬通过调节体内瘦素水平影响机体内脂肪代谢。孙长颢等[4]用葡萄糖酸铬喂饲健康雄性大鼠8周，随着葡萄糖酸铬剂量的增加，血糖、血脂和瘦素水平明显降低，大鼠体质量下降。人类的肥胖个体血瘦素水平显著高于非肥胖者。目前许多学者认为瘦素内源性抵抗可能是形成人类肥胖的基础。高脂膳食能导致机体对瘦素的抵抗。吡啶酸铬可降低瘦素水平，提示吡啶酸铬的减肥作用可能是通过降低瘦素内源性抵抗等内环境的调节作用来实现的。另一方面铬作为胰岛素葡萄糖耐量因子(GTF)的中心活性成分，可以通过提高体内胰岛素的敏感性而加快血糖的利用，减少脂肪合成，降低血液中脂肪和类脂，特别是胆固醇水平。Kim等[5]发现补铬能提高胰岛素的敏感性。胰岛素促进糖和氨基酸进入肌肉细胞，抑制分解蛋白质和氨基酸的酶的作用，调节脂质在脂肪细胞中的沉积，从而影响肥胖的发展。

3 铬与糖代谢

糖尿病是以高血糖为特征，高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或者其生物作用受损，或两者兼有引起。微量元素铬与胰岛素的合成、分泌以及其在体内的含量密切相关。三价铬在人体内可以形成GTF，协同胰岛素参与人体糖代谢，在糖尿病防治中起着重要的作用。

Afridi等[6]研究发现糖尿病患者与非糖尿病患者相比，体内铬元素的水平较低。邵聪等[7]对我国新诊断的糖尿病患者进行观察，结果显示糖尿病组血清铬含量显著低于正常对照组，仅为健康者的1/2左右，在中国人中证实了新诊断糖尿病患者体内普遍缺络。糖尿病患者病程与血清铬具有高度相关性[8]。缺铬会导致糖代谢紊乱，胰岛素靶细胞的敏感性减弱、胰岛素受体数目减少、亲和力降低，从而导致糖尿病的发生，而补铬后会改善这些相关表现。给2型糖尿病模型大鼠补铬，显示补铬的大鼠，糖代谢有明显改善，且胰岛素的敏感性有所增强，体内并无肝毒性和肾毒性[9]。临床试验也表明，补铬对治疗不同类型的糖尿病(包括1型糖尿病、2型糖尿病)都有效[10]。补铬能改善糖尿病患者和糖耐量异常者的葡萄糖耐量，降低血脂和血糖，增强胰岛素敏感性，可以作为对糖尿病患者适宜的营养干预措施[11]。邵聪等[7]在对76例中国新诊断的2型糖尿病患者使用吡考啉酸铬(天麦消渴片)和抑制剂西格列汀(捷诺维)比较，治疗24周后,2组空腹血糖和餐后2h血糖水平较治疗前均显著降低, 血清铬水平都有增加，糖化血红蛋白水平下降大于1%者有11例(占组内28.2%)，当糖尿病患者血清铬水平低于40ng/ml时，补充铬至正常或略低于正常水平可显著降低糖化血红蛋白水平。一项包含41个试验研究的回顾分析显示在2型糖尿病患者中,补铬能降低糖化血红蛋白和空腹血糖水平[12]。还有一系统综述分析了15个试验研究(包含11个为随机对照试验)，结果显示15个试验研究有13个研究报道在至少1个血糖控制结果上有改善[13]。为了综合评价补铬对血糖的影响,Cefal等[14]对2型糖尿病患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究人群覆盖不同表现和不同程度胰岛素敏感性的患者，结果显示在有代表性的2型糖尿病人群(包括消痩到肥胖，胰岛素敏感到抵抗的各种个体)中，补铬无一致有效性。但对补铬有反应的个体大多为有较高空腹血糖水平同时存在胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。Masharani等[15]对31例非肥胖血糖正常的人补吡啶甲酸铬16周，结果发现补铬并不能显著提高受试者的胰岛素敏感性，血清铬水平越高，胰岛素敏感性越差。由此可见，糖尿病患者糖耐量异常的原因除了铬缺乏之外还有许多其他因素，只有那些糖代谢功能异常且与铬有关的人对补充铬才会有反应。

究其补铬疗效不一致的原因，我们认为有以下4种可能：(1)缺铬原因(如饮食缺铬、铬吸收障碍、铬转化为GTF障碍及尿内排铬过多等)不同，补铬效果也不同；(2)由于铬制剂(如富铬酿造酵母、有机铬及无机铬等)不同而使其生物利用度不相同；(3)补铬量及疗程长短不同而导致补铬效果不同；(4)个体差异，研究对象存在异质性，因此补铬效果也不可能相同。

糖尿病的发展涉及多种病理过程，早期研究表明铬增加胰岛素敏感性产生降血糖作用[16]。Shinde等[17]研究吡啶甲酸铬对链脲霉素诱导糖尿病大鼠的作用,发现吡考啉酸铬可减少糖尿病大鼠120min内血糖曲线下的面积，而120min内胰岛素曲线下的面积没有变化，并且显著提高了胰岛素的敏感指数，这说明吡啶甲酸铬能增强胰岛素敏感性。铬作为GTF的有效活性组分，是胰岛素发挥降糖作用的必需元素，协助胰岛素一起参与人体糖脂代谢。铬还可以形成低分子铬结合物(与胰岛素受体结合)，进一步激活胰岛素受体亚单位上的酪氨酸激酶活性，放大胰岛素信号的传导[18]。铬还可以促进葡萄糖转运载体4(GLUT4)从细胞内移位于细胞膜表面，使细胞膜含量提高，提高葡萄糖的吸收[19]。

4 铬与脂代谢

随着人们生活水平提高，饮食结构改变，高脂血症的患病率呈逐年升高趋势。近年国内外对于血脂异常的病因和临床防治进行了大量的研究，微量元素铬与脂代谢的关系受到日益重视。

缺铬可引起脂代谢紊乱。动物实验表明，喂低铬饮食的大鼠血清胆固醇升高，还出现动脉斑。缺铬肥胖小鼠的总肝脂显著高于喂足够铬饮食的肥胖小鼠。临床试验发现高血脂患者发铬、血清铬含量明显低于正常人。茅旭等[20]对摄取高脂膳食的29名健康男性青年的研究结果表明摄取高脂肪膳食后,可使全血中铬呈上升趋势，这说明铬参与了脂质代谢。Bolkent等[21]以烟酸铬复合处理正常大鼠和高脂饲养导致的高脂血症大鼠45d后，发现烟酸铬对可显著降低高脂血症大鼠总血脂水平，对正常大鼠没什么影响。给糖尿病个体补铬不仅可以降低其高血糖等症状而且还可以降低其高血脂，2013年，Sundaram等[22]给链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠和正常大鼠持续补铬4周，糖尿病大鼠补铬组与未补铬对照组比较总血脂、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白的水平显著降低，高密度脂蛋白变化不大，而正常大鼠补铬组与未补铬对照组比较各种脂质没有显著变化。然而也有报道氯化铬对糖尿病大鼠的血脂水平没有影响[23]，临床也有研究氯化铬不能改善糖尿病个体脂质水平[24]。补铬疗效不一致的原因可能由于缺铬原因不一、铬制剂不同使其生物利用度有差异、用量大小及疗程长短、个体差异等造成。

铬参与机体脂质代谢的作用机制不完全明确，目前认为，一方面铬通过胰岛素影响脂代谢[25]。临床缺铬的标志常常是胰岛素含量增高。机体缺铬，胰岛素水平明显增高，高胰岛素能增加肝脏低密度脂蛋白(LDL)的合成，控制血管壁脂质分解，而且同时缺铬又会使肝对胆固醇的摄取能力降低，其综合作用使患者血脂升高。胰岛素还具有成脂活性，能通过肝脏(对三酰甘油合成)产生直接的合成代谢作用来影响脂蛋白代谢，并且通过增加LDL受体数量来摄取和降解LDL，铬对胰岛素的这种增强作用可能就是补铬对血脂产生良好作用的原因。另一方面，铬通过关键酶来影响脂代谢。段铭等[26]观察了吡啶羧酸铬对肉仔鸡血清生化指标和肝脏中相关酶基因表达的影响，运用RT-PCR定量3种基因mRNA，添加铬能明显影响脂肪酸合成酶和β-羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的转录，分别较对照组下降34.82%和48.2%，而乙酰辅酶A羧化酶受影响很小，其转录仅下降了3.87%。此外，铬可活化AMP激活的蛋白激酶，抑制脂肪生成的转录因子表达从而导致脂肪酸氧化。

5 铬与高血压

高血压是以动脉压升高为特征的全身性疾病，伴有心、脑、血管等脏器的功能性或器质性改变，近年其患病率逐渐升高。铬通过影响糖代谢及脂代谢而导致高血压发生。

国内绝大部分研究表明高血压患者血清铬的含量较正常者显著降低。妊娠期高血压患者与正常孕妇相比血浆铬也明显降低。考虑这可能与高血压的发病机制有关。另外，过度的体力活动、高糖饮食、怀孕及哺乳，均可以改变糖代谢从而导致铬代谢的改变，在对葡萄糖的反应中，铬被动员之后，不能被肾重吸收，铬从尿中的排泄增加，从而造成低血铬。

Preuss等[27]对雄性SD大鼠的研究表明，三价铬能降低血糖水平，提高对外周胰岛素的敏感性,改善高血压。Perricone等[28]研究高糖引起的高血压SD大鼠结果显示，三价铬能降低摄入糖过多引起的高血压。这可能是通过改善胰岛素抵抗来防止高糖诱发的血压升高，推测高糖诱发的血压升高与糖及胰岛素代谢紊乱存在因果关系。

6 结 语

MS主要临床后果为心血管疾病和2型糖尿病,呈全球流行趋势。微量元素铬与MS相关疾病的发生具有密切联系，已成为目前研究的热点之一。体内低铬被认为是肥胖和糖脂代谢紊乱的危险因素,建议今后的研究重点在以下几方面：(1)通过大样本测定不同人群血清铬的浓度，制定健康人血清铬的标准，为临床诊断铬缺乏提供依据。(2)研究简便的血清铬测定方法，使临床生化检验血清铬成为可行。(3)开展大样本铬缺乏患者补充铬的流行病观察，探讨补充铬的临床意义。(4)深入研究铬缺乏与疾病间的关系，分析可能存在的机制，为临床实施补充铬提供依据。(5)研究铬在人类中吸收代谢和代谢稳态调控及其影响因素，探讨补铬的生物学效应。

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050051 石家庄，河北省人民医院检验科(杨朝菊、王树松)，内分泌科(董春霞)

2014-09-04)