对乙酰氨基酚肝毒性评价分析

司继刚，赵 群(综述)，曹 原(审校)

(淄博市中心医院药学部，山东淄博255036)

2014年1月14日，美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)再次发布报告，建议停止处方和调剂单剂量含对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)超过325 mg的药品，服用过量的 APAP可导致严重的肝损伤，甚至死亡［1］，FDA采取上述措施的目的是帮助消费者避免这一风险。国家食品和药品管理局也于2014年1月26日提醒公众，多种抗感冒药含有APAP，使用时仔细阅读药品说明书，按规定的用法用量服用，不要同时服用多种含APAP的药品，用药期间不要饮酒［2］。这再次引起了公众对于APAP安全性的关注。APAP导致的肝损害是其常见不良反应，在临床药学实践中多次有医务人员和患者对APAP的肝毒性和安全性问题进行咨询，现就APAP的药理学特点、肝毒性机制及其肝毒性防治作进一步评价和分析，以促进临床安全合理使用。

1 APAP肝毒性机制

1.1 肝毒性的流行病学 APAP又名醋氨酚，习惯名称为扑热息痛，是非那西丁的主要代谢产物，属乙酰苯胺衍生物。APAP能抑制前列腺素的合成，是临床上广泛应用的解热镇痛药物，用于成人和儿童的感冒发热、头痛及其他疾病导致的发热和疼痛等。正常治疗剂量时，APAP耐受性良好，不良反应较小，在多数国家为非处方药。但是，如果过量或长期服用APAP可引起肝脏损害、瘀胆型肝炎，严重者可致肝昏迷甚至死亡［3］。2007年，美国1600例急性肝衰竭病例中，APAP中毒是最常见的病理原因［4］。在美国50%以上成人急性肝脏功能异常病例是由药物引起，其中APAP是引起肝衰竭并需要肝移植的首要药物，且近年来病例数仍在增加［5-6］。谢俊丽［7］报道的29例APAP不良反应，肝损害6例，占20.7%，而且不良反应多较严重。

1.2 药动学和毒性形成机制 APAP口服后自胃肠道吸收迅速(饮食后服药可能降低吸收)，吸收后在体液中分布均匀，0.5～2 h血药浓度达峰值。口服剂量650 mg时，血药浓度为5～20 mg/L，约25%与血浆蛋白结合;大量或中毒量摄入后，则血浆蛋白结合率较高，可达43%［8］。APAP的肝毒性与药物在体内的代谢过程有关，其大部分在肝脏代谢，与葡萄糖醛酸和硫酸结合是其在体内生物转化的主要途径。这条途径在婴儿出生数周后形成，因此新生儿体内APAP排泄缓慢，毒性相对增强。人体中大部分APAP与葡萄糖醛酸和硫酸结合，形成无毒性物质，自尿中排泄，少量药物以原形自尿中排泄［9］。有4%～5%的APAP在肝脏依赖于肝细胞药物代谢酶─细胞色素P450酶代谢产生一种高活性的中间代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinone imine，NAPQI)，NAPQI能够和肝脏中央小叶细胞中谷胱甘肽稳定共价结合而失去毒性，由肾脏排出［10］。因此，在APAP常用治疗剂量下不会产生肝毒性。但是，当大剂量服用时，可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，体内产生大量NAPQI，迅速与谷胱甘肽共价结合，导致谷胱甘肽耗竭，而未与其共价结合的NAPQI则会与肝细胞大分子蛋白质巯基结合，引起肝细胞死亡［11］。动物实验表明，过量的APAP通过耗竭肝细胞中谷胱甘肽，影响肝细胞线粒体的功能，导致肝细胞死亡［12］。谷胱甘肽过氧化物酶是过氧化物的主要灭活酶，一旦谷胱甘肽储存量下降，该酶灭活能力下降，导致过氧化物在体内蓄积［13］。这些因素均可引起线粒体膜电位消失和膜通透性改变，最终导致细胞内钙紊乱及线粒体功能障碍等肝细胞毒性反应［14］。

2 APAP使用剂量

2.1 成人常用量 每次0.3～0.6 g，口服，用药间隔4 h以上，日剂量一般＜2 g，疗程为:退热一般不超过3 d，镇痛不宜超过 10 d［15］。

2.2 儿童常用量 按体质量每次10～15 mg/kg或按体表面积每日1.5 g/m2，分次口服，每4～6小时1次;12岁以下儿童24 h不超过5次量，疗程不超过5 d［16］。

3 APAP肝毒性预防

3.1 不可超量使用APAP Blieden等［17］报道，在美国 APAP常作为镇痛药来使用，且使用剂量常＞4 g/d，因此易导致严重的肝损害，每年约有30 000例患者因APAP肝毒性而住院治疗，其中约半数患者非故意超量服用，很多是服用了含APAP的阿片类复方镇痛制剂而超量的。美国FDA发布的“限制APAP处方药中含量”的决策规定APAP处方药中每单剂量中APAP的含量≤325 mg，并且限定成人APAP最大推荐剂量≤4 g/d［18］。在我国APAP说明书推荐的剂量为不超过2 g/d，这是比较安全的有效剂量。超量服用是引起药物性肝损害的重要原因，一次剂量超过7.5 g时即可导致急性肝坏死。我国APAP多为复方制剂，多种抗感冒药物含有APAP，而抗感冒药物一般是非处方药，公众容易购买和获得，增加了超量使用的概率。应避免同服2种或2种以上均含APAP的抗感冒药，张军丽［19］报道的6例APAP中毒患者均为误服2种以上含APAP的抗感冒药，导致APAP过量中毒。因此，服用抗感冒药一定要仔细阅读药品说明书，切忌超量服用。

3.2 使用APAP不可同时饮酒 在APAP所致肝损伤中，慢性酒精中毒也是其主要危险因素之一。美国FDA告诫人们如果饮酒，就不要服用 APAP，两者合用会损害肝脏，同时FDA还指令药品生产厂家在药瓶上贴上“小心酒精”的警示［1］。长期饮酒者对APAP有异乎寻常的敏感性。APAP的中毒剂量在很大程度上取决于患者有无饮酒史、营养状况、合并用药情况等。Lopez和Paramore［20］报道，多数药物性肝损害严重病例是服用APAP和饮酒共同作用的结果。酒精可诱导肝细胞色素P450代谢酶，长期饮酒的人APAP代谢产物NAPQI增多，同时酗酒者可耗竭谷胱甘肽，肝脏组织内谷胱甘肽储备减少，可降低APAP导致肝损害的阈值，使酗酒者对药物的敏感性增高。因此，如果是在服药期间饮酒，即便服药量很少，在短时间内也会达到中毒剂量，从而导致中毒症状［21］。

3.3 特殊人群 APAP是世界卫生组织推荐的2个月龄以上婴儿和儿童高热时首选退热药物，但其作为非处方类药品，在销售和服用方面有较大随意性［22］。我国药品评审专家认为，鉴于我国是乙型肝炎高发国家，考虑到群众的文化水平和医学知识实际情况，建议1岁以下儿童应用时应作为处方药，且在医师指导下使用［23］。新生儿是特殊群体，对于新生儿的发热，可首先采用物理降温，尽量避免使用APAP及布洛芬等对肝肾有明显损害的药物［24］。如必需使用，应降低使用剂量和疗程。另外，对于肝肾功能不全、心功能不全、严重冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺心病、贫血以及妊娠期妇女亦应尽量限制或避免使用该药［10］。

4 肝损害救治

患者在服用含有APAP药物的过程中，如出现恶心、厌食、腹部肝区不适甚至眼结膜黄染，应考虑肝损害的发生，立即停止用药，及时就医，进行肝功能检查，一经确诊为药物性肝损害，应立即进行治疗，及早静脉应用N-乙酰半胱氨酸或腺苷甲硫氨酸［25］。N-乙酰半胱氨酸是一种巯醇化合物，在体内脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，能增加细胞内谷胱甘肽浓度，从而有效减轻肝损伤，是目前治疗APAP过量特异性较强的药物。腺苷甲硫氨酸是肝脏重要的代谢产物，主要作为甲基供体参与各种酶促转甲基过程，并通过转巯基通路，合成牛磺酸、半胱氨酸和谷胱甘肽的前体，能够有效减轻药物性肝损伤，治疗APAP中毒。虽然APAP在体内大部分以葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物的形式进行代谢，但外源性补充葡萄糖醛酸内酯对APAP的代谢无影响，对APAP所致的肝损害也无保护作用［26］。对于一次性大剂量服用APAP急性中毒的患者，如服药时间不超过6 h，立即清水洗胃并通过胃管注入活性炭，以吸附肠道中的药物，减少药物的吸收，而血液灌流是清除已吸收入血药物的一种有效措施［27-28］。

5 小结

APAP剂量越大，疗程越长，肝损害越严重，而过量使用APAP导致的肝毒性已引起人们广泛关注。在服用APAP时，一定要严格掌握适应证和用药剂量，分清婴儿和儿童用量，避免重复使用APAP，且服用时不饮酒是避免APAP肝损害的重要措施［29］。药物性肝损伤重在预防，提高认识，并加强用药指导，如能正确使用，APAP仍是临床常用的、安全、有效且经济的解热镇痛药物［30］。

［1］FDA.Acetaminophen Prescription Combination Drug Products with more than 325 mg:FDA Statement-Recommendation to Discontinue Prescribing and Dispensing［EB/OL］.［2014-01-14］.http://www. fda. gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm381650.htm.

［2］国家食品药品监督管理总局.含对乙酰氨基酚的感冒药合理使用是安全的，公众不必恐慌［EB/OL］.［2014-01-26］.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/96401.html.

［3］Abdelmegeed MA，Jang S，Banerjee A，et al.Robust protein nitration contributes to acetaminophen-induced mitochondrial dysfunction and acute liver injury［J］.Free Radic Biol Med，2013，60:211-222.

［4］Bower WA，Johns M，Margolis HS，et al.Population-based surveillance for acute liver failure［J］.Am J Gastroenterol，2007，102(11):2459-2463.

［5］黄志刚，熊焕宏，黄晓春.25例对乙酰氨基酚中毒血药浓度测定与分析［J］.中国药物经济学，2012，7(3):250-251.

［6］苏海滨，王慧芬.关注药物性肝衰竭［J］.临床肝胆病杂志，2012，28(10):738-739，747.

［7］谢俊丽.对乙酰氨基酚的不良反应与分析［J］.中国实用医药，2013，8(29):127-128.

［8］卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南［M］.重庆:重庆出版社，2009:1335-1336.

［9］Mohar I，Stamper BD，Rademacher PM，et al.Acetaminopheninduced liver damage in mice is associated with gender-specific adduction of peroxiredoxin-6［J］.Redox Biol，2014，2:377-387.

［10］陈立峰.对乙酰氨基酚的不良反应［J］.海峡药学，2005，17(4):176-178.

［11］汪倩，徐瑞娟，杨劲.对乙酰氨基酚肝毒性剂量与药物干预靶点［J］.药学与临床研究，2011，19(3):247-251.

［12］Henderson CJ，Wolf CR，Kitteringham N，et al.Increased resistance to acetaminophen hepatotoxicity in mice lacking glutathione S-transferase Pi［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2000，97(23):12741-12745.

［13］James LP，Mayeux PR，Hinson JA.Acetaminophen-induced hepatotoxicity［J］.Drug Metab Dispos，2003，31(12):1499-1506.

［14］杜雨蒙，丁劲松.对乙酰氨基酚肝毒性及其解毒药物的研究进展［J］.中南药学，2013，11(2):112-115.

［15］陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学［M］.17版.北京:人民卫生出版社，2011:185-186.

［16］曲明.对乙酰氨基酚的药理作用［J］.医药前沿，2012，2(8):56-57.

［17］Blieden M，Paramore LC，Shah D，et al.A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposure and toxicity in the United States［J］.Expert Rev Clin Pharmacol，2014，7(3):341-348.

［18］FDA.Acetaminophen Prescription Products Limited to 325 mg Per Dosage Unit:Drug Safety Communication［EB/OL］.［2011-01-13］.http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/Safety Information/Safety Alertsfor Human Medical Products/ucm 239955.htm.

［19］张军丽.对乙酰氨基酚药物中毒的急救和预防［J］.河南职工医学院学报，2013，25(5):583-584.

［20］Lopez AM，Hendrickson RG.Toxin-induced hepatic injury［J］.Emerg Med Clin North Am，2014，32(1):103-125.

［21］康明，郑璐.基层部队常用含对乙酰氨基酚感冒药的不良反应及预防［J］.海军医学杂志，2013，34(1):325-326.

［22］陈立峰.合理选用小儿退烧药［J］.海峡药学，2011，23(4):176-178.

［23］胡仪吉，孙光茂.关于布洛芬和对乙酰氨基酚在儿童发热时的应用问题的疑问和解答［J］.中华儿科杂志，2007，45(9):649.

［24］杜慧，黄薇.对乙酰氨基酚过量致新生儿肝功能异常［J］.药物不良反应杂志，2014，16(1):46-48.

［25］Duffull SB，Isbister GK.Predicting the requirement for N-acetylcysteine in paracetamol poisoning from reported dose［J］.Clin Toxicol(Phila)，2013，51(8):772-776.

［26］刘志红，孙晓莉，南鹏娟.葡醛内酯对小鼠对乙酰氨基酚代谢及其所致肝损害的影响［J］.第四军医大学学报，2002，23(4):322-323.

［27］钱世洲，谢梅珍，叶红珊.血液灌流的临床研究与应用［J］.岭南急诊医学杂志，2007，12(2):149-150.

［28］Holubek WJ，Hoffman RS，Goldfarb DS，et al.Use of hemodialysis and hemoperfusion in poisoned patients［J］.Kidney Int，2008，74(10):1327-1334.

［29］王宏伟，李彩霞.对乙酰氨基酚致34例不良反应分析［J］.疾病监测与控制，2011，5(11):666-667.

［30］许景芝，金月娥，周丽，等.对乙酰氨基酚致急性肝功能衰竭7例［J］.临床合理用药杂志，2014，7(1):94.