肺炎支原体感染与儿童哮喘相关性的研究进展

李敏敏(综述)，王晓明(审校)

(复旦大学附属上海市第五人民医院儿科，上海200240)

呼吸道感染是儿童最常见的疾病，其中肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)是社区获得性肺炎的常见病原微生物之一，占小儿肺炎的40%以上［1-2］。支原体感染后可表现为阵发性或连续性咳嗽、喘息，常伴Ⅰ型超敏反应，如过敏性鼻炎、湿疹等，甚至发展为哮喘［3］。由于支原体感染临床症状多样化，临床表现缺乏特异性，若得不到及时、有效的治疗常导致哮喘患儿病情反复发作［4］。近年来，哮喘与支原体感染之间的相关性已引起医学界的广泛关注，现就两者之间的临床关系、发病机制及诊治进展予以综述。

1 对哮喘及MP的认识

哮喘是多种细胞(如肥大细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、呼吸道上皮细胞等)和细胞组分共同参与的呼吸道慢性炎症性疾病。简言之，哮喘是一种呼吸道高反应性疾病，是呼吸道收缩增加，呼吸道分泌物引发过敏性呼吸道炎症的结果［5］。相关资料报道，哮喘与遗传、环境、感染因素及免疫功能低下有重要关系［6］。

MP是介于病毒和细菌之间的一种微生物，其感染发生率有逐年增加的趋势［7］。它是一种细胞外的寄生菌，含脱氧核糖核酸和核糖核酸，无细胞壁，可通过飞沫传播，易造成流行，流行周期为3～4年［8］。研究显示，支原体感染与小儿哮喘的发生关系密切，并且可导致血液、神经、消化、泌尿、循环等系统及皮肤的病变［9］。

2 MP感染与儿童哮喘的临床相关性

临床研究表明［10］，支原体感染与哮喘的急性发作、长期难以缓解或哮喘恶化密切相关。

MP感染可以诱发哮喘急性发作［11］。研究指出［12］，20% 的哮喘患者同时合并有支原体感染及哮喘恶化;51例首次发生哮喘患儿中26例确诊为支原体肺炎。还有学者对316例哮喘儿童进行了分析，发现哮喘急性发作的患儿支原体感染率明显高于哮喘稳定期支原体感染率(23%比7%)，提示支原体在哮喘急性发作中起一定的作用［13］。

在一项颇具影响力的研究中，Martin等［14］对 55例处于哮喘缓解的成年患者采用聚合酶链反应技术进行支原体检测，其中25例(45%)检测阳性，健康对照组11例只有1例(9%)检测阳性。同时，伴有支原体感染哮喘的儿童在经过抗生素治疗后，肺功能明显改善，进一步表明支原体感染可引发哮喘的反复发作，使其迁延，久治难愈。

此外，早在20多年前，支原体感染与哮喘恶化临床相关的观点已被提出。1970年，Berkovich等［15］的一项前瞻性研究显示，84例哮喘患者中有27例患者的血清学证据表明存在支原体或呼吸道病毒感染。Biscardi等［12］指出，在确诊哮喘的患者中有20%同时并发急性MP感染和哮喘恶化，此外，该研究还发现，在51例首次发作的哮喘患者中，26例明确有支原体感染。因此，基于以上证据，可以认为急性支原体感染是引发哮喘恶化的重要导火索。

3 支原体诱发或引起哮喘的机制

目前，国内外均有文献报道MP是引发小儿哮喘发作的重要原因［16-17］，然而，其发病机制比较复杂，可能与以下几个方面有关。

3.1 支原体直接损伤呼吸道上皮细胞 MP不侵入机体组织与血液，而是在呼吸道上皮细胞黏附定居，伸出微管插入胞内吸取营养、损伤细胞膜，继而释放出核酸酶、神经(外)毒素、过氧化氢等，引起细胞的溶解、上皮细胞的肿胀与坏死。然而，上皮脱落导致上皮细胞完整性受损，致使上皮下结构裸露，更易招致过敏原和刺激物的损害，加重黏膜炎症，引发呼吸道高反应性。总之，支原体破坏上皮细胞并潜伏在呼吸道上皮形成慢性炎症刺激，引发呼吸道高反应性，进而诱发哮喘。

3.2 免疫球蛋白E介导的Ⅰ型超敏反应 支原体作为一种病原体，其可破坏呼吸道上皮细胞，引发呼吸道高反应性，进而诱发哮喘，同时支原体又是一种特异性抗原，通过刺激机体产生特异性抗体免疫球蛋白E，与致敏靶细胞受体结合，释放组胺、白三烯等炎性介质，引起呼吸道平滑肌痉挛，血管通透性增加，导致黏膜水肿和黏液分泌亢进，进而引起组织的充血、水肿、糜烂等。因此，可得出结论，在支原体感染诱发的哮喘中，支原体既是感染源，又是变应原［18-19］，而免疫球蛋白E是介导Ⅰ型变态反应引起哮喘发生的重要物质［20］。

3.3 细胞因子和炎性介质 一项临床研究结果显示［21］，支原体在呼吸道纤毛上皮细胞的黏附导致细胞因子和淋巴细胞以及其他免疫细胞的产生。这些细胞因子影响辅助性T细胞1/辅助性T细胞2功能平衡，导致辅助性T细胞2分泌更多的白细胞介素3、白细胞介素4、白细胞介素5、白细胞介素13、血管细胞黏附分子1等细胞因子及内皮细胞黏附分子，促进嗜酸粒细胞的生存、成熟、趋化以及白三烯、前列腺素、内皮素等一系列炎性介质的合成，最终诱发速发型变态反应和慢性呼吸道炎症，加重哮喘发作［22］。因此，细胞因子水平的改变可能是导致支原体感染发病的主要机制。

3.4 宿主体质 在引发哮喘的因素中，MP感染并不是决定性因素，遗传过敏性体质，即特应质才是重要因素，如多数哮喘患儿有婴儿湿疹、过敏性鼻炎和(或)食物、药物过敏史。而MP感染可诱发呼吸道高反应性，并激活潜在的变态反应，释放细胞因子和炎性介质，引起组织充血、水肿，进一步诱发哮喘。可以说，过敏性体质是本质原因，支原体感染在其基础上进一步引发哮喘。

4 哮喘合并支原体感染的临床表现和治疗

临床研究表明，支原体感染引发的儿童哮喘应注意以下几个特征:①中重度喘息合并发热、顽固性咳嗽;②胸部X线检查结果与体征不一致，即胸部X线片提示肺炎改变，双肺未及啰音;③喘息发作合并肺外病变，以神经系统受累最常见［23］;④C反应蛋白明显升高;⑤患者反复出现喘息或干咳，但对气管舒张剂不敏感，常规治疗效果不佳。

因此，对无其他明确原因的哮喘患儿，应及时做病原学检测。血清学检查是目前诊断支原体感染的常规实验室手段。主要通过检测MP抗体-免疫球蛋白M(mycoplasma pneumoniaeimmunoglobulin M，MP-IgM)的滴度，尤其是通过测定急性期和恢复期(2～3周)双份血清抗体滴度诊断支原体感染。

然而，婴幼儿MP感染通常是第1次，且抗体的产生过程非常缓慢，预计在1～2周的时间才可以产生MP-IgM，故MP特异性抗体一般呈现阴性。因此，为了提高MP感染的查出率，不得不采用其他方法，聚合酶链反应技术就是其中一种，其灵敏度高，节省时间，仅需要1份血清即可。因此，将聚合酶链反应技术与血清抗体滴度的检测相结合，可以减少抗生素的不必要使用，减少患儿的药费开支及耐药菌的产生，更重要的是可以更快为患儿解除痛苦。

因为缺乏细胞壁，MP对β-内酰胺类、糖肽类抗生素天然耐药，对磺胺类、多黏菌素、利福平也相对不敏感。支原体只对影响蛋白质或DNA合成的抗生素，如四环素、大环内酯类、喹诺酮类敏感，其中以大环内酯类中的阿奇霉素敏感性、安全性最高，不良反应最少，在治疗由支原体感染引发的儿童哮喘中得到广泛应用。因此，一旦明确为支原体感染，首选阿奇霉素，疗程一般较长，不少于2周，以免复发。

自从2000年起，大环内酯类耐药MP(macrolide-resistant MP，MRMP)就已经在全世界范围内出现。尽管各国的耐药率不同，但总体来说，其耐药率普遍增加［24］。虽然MRMP的增加不一定导致临床患病率的增加，但是其临床病程似乎有延长的趋势，并且最近的报道显示，MRMP可引起严重的并发症［25-26］。

虽然目前可供选择的用来治疗MRMP感染的抗生素很少，但是Okada等［27］在最近的一项报道中指出，可以考虑使用米诺环素或强力霉素。此外，全身糖皮质激素联合抗生素治疗MRMP感染也得到广泛认同。然而，在使用这些药物时要慎重，一定要在确保安全有效的前提下应用于患儿。因此，在临床实践中预测大环内酯类对MRMP感染的疗效是十分重要的。Seo等［28］对MRMP感染在韩国一家三甲医院中所占的比例做了相关研究，并试图找到一个可以预测大环内酯类药物疗效的潜在指标。他们发现，MRMP感染所占的比例超过50%，并且认为C反应蛋白可帮助医师对MRMP感染的患儿作出更好的临床决策。

5 结语

支原体感染与哮喘急性发作、长期难以缓解或哮喘恶化密切相关，然而，支原体感染临床症状多样化，临床表现缺乏特异性，因此，临床上对确诊哮喘的患儿应及时做冷凝集及MP-IgM检测，必要时联合聚合酶链反应技术，减少抗生素的不必要使用，如确定为支原体感染，应尽早给予大环内酯类抗生素抗感染治疗，并及时根据C反应蛋白预测大环内酯类抗生素对MRMP感染的疗效，及时调整用药方案，早日为患儿减轻痛苦。

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