卵巢移行细胞癌的研究进展

王琳琳(综述)，李新功(审校)

(山东省东营市人民医院病理科，山东东营257091)

卵巢移行细胞癌少见，2003年WHO卵巢肿瘤分类中归属于来源于卵巢表面上皮的恶性肿瘤［1］，其组织形态类似于尿路发生的移行细胞癌(尿路上皮癌)。对于卵巢移行细胞癌名称和分类一直存在争议。有研究认为［2］，卵巢移行细胞癌具有独特的临床和预后特点，对化疗更为敏感，属于独立的疾病单元;也有研究认为，卵巢移行细胞癌与浆液性癌有类似的免疫组织化学表达，可能属于浆液性癌［3］。近年对于卵巢上皮性肿瘤的发生机制有了一些新的认识［4-5］。有研究结果表明，卵巢表面上皮不是卵巢上皮性肿瘤的起源组织，所以不应再使用卵巢表面上皮-间质肿瘤这一错误的传统名称，而使用卵巢上皮性肿瘤这一概念来替代［6］。由此带来对卵巢上皮性肿瘤的定义、分型等方面的许多更新。因此，进一步探讨卵巢移行细胞癌的本质和归属，具有重要临床意义。现对卵巢移行细胞癌的研究进展进行综述。

1 卵巢移行细胞癌概念的提出

1987年Austin和Norris［7］报道了一组卵巢肿瘤，形态类似膀胱的移行细胞癌，又不伴有Brenner瘤成分，认为是一种不同于良性、增生性或恶性 Brenner瘤的原发性卵巢肿瘤，称之为卵巢移行细胞癌。对于其来源，Young 和 Scully［8］提出该肿瘤并非泌尿系统尿路上皮肿瘤发生转移而来，应属原发肿瘤。其后有更多的病例报道［9-12］。近年有文献报道具有明显移行细胞癌成分的肿瘤对化疗较其他卵巢上皮性肿瘤更敏感，卵巢移行细胞癌作为一个独立的类型还是被临床和病理认可［2］。在 2003年 WHO卵巢肿瘤组织学分类中，移行细胞癌归类于移行细胞肿瘤，而移行细胞肿瘤归属在表面上皮-间质肿瘤中，与浆液性肿瘤、黏液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤、鳞状细胞肿瘤并列，包含良性Brenner瘤、增生性/交界性Brenner瘤、恶性Brenner瘤和移行细胞癌，卵巢移行细胞癌占全部卵巢肿瘤的1%～2%，占卵巢癌的6%，发病年龄从30～78岁不等(中位数为58岁)，大部分为绝经期患者，临床无特征性表现，早期多无症状，中晚期表现为腹痛、腹胀、腹水及腹部包块等，肿瘤常呈实性，活动差，盆腔黏连［1］。本癌恶性程度高，其特征为早期即发生卵巢外扩散及转移的生物学行为。血清糖类抗原125检测可有不同程度升高。

2 对卵巢移行细胞癌分类的认识

2.1 卵巢移行细胞癌与Brenner肿瘤的关系 卵巢移行细胞癌是卵巢上皮性肿瘤的少见类型，以往多混淆于增生性或恶性Brenner瘤中，表明两者在形态学上的高度相似，也使人联想到两者发生学上的可能联系。同时，这组卵巢肿瘤组织学与泌尿系统移行细胞癌的相似性和所采用的移行细胞癌的命名，也使人关注其与真正发生于尿路上皮的癌之间的关系。也正是由于组织结构、细胞形态类似泌尿系统的尿路上皮肿瘤，其才与Brenner肿瘤(良性、增生/交界性、恶性)一起被归类于卵巢的移行细胞肿瘤。然而，许多对照研究却显示卵巢移行细胞癌实际上与Brenner肿瘤并不完全相同，其具有不同于Brenner瘤和尿路上皮癌的特点［13-14］。卵巢移行细胞癌不表达尿路上皮标志物，少数表达癌胚抗原、强阳性表达卵巢癌抗原糖类抗原125［3］。Brenner瘤表达尿路上皮特异性蛋白，灶性表达糖类抗原125;膀胱移行细胞癌表达凝血调节蛋白、尿路上皮特异性蛋白，多数表达癌胚抗原。所以Brenner瘤被认为属于真正尿路上皮型肿瘤，而卵巢移行细胞癌则不同于尿路上皮癌。2003年WHO乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类将卵巢移行细胞癌定义为瘤细胞与恶性尿路上皮肿瘤相似的卵巢肿瘤，且不伴有良性或恶性Brenner瘤成分［1］。诊断增生/交界性 Brennner瘤和恶性 Brenner瘤均要求同时具有良性Brennner瘤的证据，有无良性Brennner瘤成分，就是卵巢移行细胞癌与增生/交界性、恶性Brennner瘤的形态学鉴别要点。卵巢移行细胞癌分化较低，癌细胞呈多边形、卵圆形、短梭形，核较大，染色质粗，可见核仁，核分裂易见，有病理性核分裂，部分区域见畸形细胞和瘤巨细胞。囊性区肿瘤细胞成复层被覆于囊壁，形成起伏不平的粗乳头结构，在实性区，瘤细胞呈梁状、巢状、片状浸润于间质，类似于恶性Brenner瘤样。在以往文献的描述中，卵巢移行细胞癌的特点还包括瘤细胞片巢中有时可见大小不一的囊腔，内有脱落的细胞碎屑或红染液体，有时可见类似浆液性癌的成分［3］。超微结构与膀胱移行细胞癌类似，不同的是有较多的细胞内腔，腔内有较多细长微绒毛。在病理诊断中，卵巢移行细胞癌的肿瘤分级标准与发生于膀胱的尿路上皮癌相同。

2.2 卵巢移行细胞癌与卵巢高级别浆液性癌的关系 近年有些研究提出，卵巢移行细胞癌其实是高级别浆液性癌的形态学变异，因为移行细胞癌中常常有高级别浆液性癌成分并存，而且具有高级别浆液性癌的免疫组织化学甚至分子生物学特点，即免疫组织化学具有p53和肾母细胞瘤抑癌基因(WT-1)阳性表达，不表达尿路上皮标志物，少数表达癌胚抗原、强阳性表达卵巢癌抗原糖类抗原125［15-17］。分子杂交显示TP53基因突变。

TP53基因突变是高级别浆液性癌最重要的特征，临床病理检查中常使用免疫组织化学方法检测p53的表达情况，p53免疫组织化学表达与TP53基因突变有很强的对应性。p53基因的错义突变可以使p53蛋白结构趋于稳定，因而显示高表达;p53基因的无义突变及核苷缺失则可能导致p53蛋白的表达完全缺失。目前推荐对卵巢上皮性癌的p53表达采用新的标准［18］进行评估，其表达情况分为异常表达、正常表达和低表达。异常表达指突变型p53表达，包括高表达和无表达两种形式，高表达时肿瘤细胞弥漫(＞75%)中至强阳性，无表达时肿瘤细胞完全不显示阳性表达。正常或低表达被认为是野生型p53的表达形式，指瘤细胞灶性(＜50%，常＜10%)阳性或弱阳性。约95%的高级别浆液性癌显示p53异常表达，主要表现为高表达，也有约1/3呈无表达，这种情况被形象地描述为“全和无”现象［19-20］。

WT-1是具有转录激活和抑制双重功能的锌指转录基因，也具有癌基因作用，WT-1阳性表达主要见于76%以上的低级别浆液性癌，高级别浆液性癌也有表达，而在子宫内膜样、黏液型、透明细胞癌等中不表达［21］。WT-1在移行细胞癌为弥漫表达，而在伴有移行细胞癌成分的浆液性癌、单纯性高级别浆液性癌显示为异质性表达，阳性阴性成分混杂分布。这些结果提示卵巢移行细胞癌具有与浆液性癌一致的特点。

移行细胞癌可以伴有浆液性癌的成分还是移行细胞癌就是浆液性癌，结合卵巢移行细胞癌不具有泌尿道尿路上皮癌的免疫组织化学特点而具有浆液性癌的部分组织形态特点，特别是具有在浆液性癌较特异的TP53基因突变和较特殊的WT-1表达这些证据，支持卵巢移行细胞癌实际上应该是卵巢高级别浆液性癌的形态变异。

2.3 WHO卵巢肿瘤分类的新变化 2014年版WHO卵巢肿瘤分类采用了对卵巢肿瘤的最新研究成果，取消了“卵巢表面上皮-间质”肿瘤的名称，取代以“上皮性肿瘤”的概念［22］。在上皮性肿瘤的分类下，包括了浆液性肿瘤、黏液性肿瘤、内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤、Brenner肿瘤、浆黏液性肿瘤和未分化癌7个组织学类型［22］。可以看出，分类中取消了移行细胞肿瘤这一分类名称，而再次使用了Brenner肿瘤的分类名称。在分类中也取消了移行细胞癌这一卵巢肿瘤类型［22］。WHO分类的变化必将影响临床病理诊断的实际工作，了解这一变化对深入认识卵巢肿瘤病理学的进展有重要意义。

3 卵巢移行细胞癌的治疗

尽管WHO新分类取消了卵巢移行细胞癌的名称，但多年来临床实践积累的经验仍有重要的参考价值。这类肿瘤的治疗以手术切除为首选，术后辅助铂类药物为主［23］的化疗或放疗。从临床生物学行为看，卵巢移行细胞癌或高级别浆液性癌侵袭性比恶性卵巢Brenner瘤高，大多数患者为晚期(69%～100%)，而Brenner瘤晚期患者仅为11%～19%［24］，恶性Brenner瘤主要行手术治疗，术后加放疗和免疫治疗，卵巢移行细胞癌或高级别浆液性癌对化疗更敏感［25］，有效率可达90%以上［26］，故合理有效的化疗对患者的预后有重要意义。卵巢移行细胞癌或高级别浆液性癌与Brenner肿瘤在预后方面也有不同。由于卵巢移行细胞癌名称的取消，高级别浆液性癌诊断范围的扩大，故对这类肿瘤的正确诊断、合理治疗及预后评估都有待于进一步深入研究。

4 结语

卵巢移行细胞癌没有Brenner肿瘤成分，可伴高级别浆液性癌，WT1和p53异常表达，尿路上皮标志物阴性，组织形态和免疫组织化学与高级别浆液性癌更接近，不应与Brenner肿瘤归为同一类别，而应看作是高级别浆液性癌的形态变异，但卵巢移行细胞癌又具有独立的形态学和免疫组化特点。卵巢上皮性癌的新分类是建立在近年肿瘤分子遗传学研究的基础之上，包含了对肿瘤分子学异常、免疫表型以及生物学行为等多方面的理解，并非限于对肿瘤组织学形态的解释，因此准确分型对临床选择恰当的诊疗模式起着重要的指导作用。

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