细胞因子与变应性鼻炎的机制研究

吴 博(综述)，郑 健(审校)

(福建中医药大学中西医结合临床专业，福州350122)

变应性鼻炎是指特应性个体接触致敏原后导致的由免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E介导的炎症反应性疾病。临床上主要表现为流涕、喷嚏、鼻痒及鼻塞四大症状。变应性鼻炎的发病机制和病理过程十分复杂，除涉及大量的免疫活性细胞和组织细胞外，细胞因子亦参与其中。细胞因子是一类由细胞分泌的、具有多种功能的高活性小分子蛋白。对于细胞因子的分类，目前尚无统一标准可循，实验研究多根据其结构和功能，将细胞因子分为白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、生长因子和趋化因子六大类。现就细胞因子与变应性鼻炎的机制研究予以综述。

1 IL

IL的命名是因为最初发现时，其是由白细胞产生并介导白细胞间相互作用的细胞因子。随着研究的深入，发现IL亦可由其他细胞产生并介导其他细胞，但其名字仍然被沿用下来。IL是一类非常重要的细胞因子，广泛参与免疫调节、炎症反应等。

1.1 辅助型T细胞(T helper cells，Th)相关因子

1.1.1 Th2相关因子 变应性鼻炎发生的重要机制之一是Th1/Th2免疫失衡，其中以Th2免疫反应占优势。Th2细胞主要产生 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13 等，其中 IL-4 是Th2细胞转化的必需因子，能够促进T、B细胞增殖和刺激血管内皮细胞表达黏附分子，促进炎性细胞浸润，从而加重变应性鼻炎的各种临床症状;IL-5可诱导嗜酸粒细胞活化、增殖、分化，协同IL-4刺激B细胞合成IgE;IL-13能通过诱导B细胞的增殖和分化，促进IgE的合成和分泌，亦可活化嗜酸粒细胞，延长其存活周期。变应性鼻炎患者鼻黏膜、鼻腔灌洗物及血浆和外周血细胞中，Th2相关的 IL因子水平均升高。Baumann 等［1］和 Semik-Orzech 等［2］研究发现，鼻部过敏原激发试验后，变应性鼻炎患者鼻腔灌洗物中 IL-4、IL-8、IL-10 水平较激发前升高。熊春华和胡小霞［3］对临床病例研究发现，变应性鼻炎患者血清中IL-5、IL-13水平明显升高，与对照组比较差异有统计学意义。Zagórska 等［4］检测变应性鼻炎患儿鼻呼出气的冷凝物(鼻内过敏原激发试验前、后)，结果显示，激发试验后IL-6、IL-13水平较实验前明显升高。

1.1.2 Th1相关因子 Th1及其相关细胞因子的主要功能是抑制Th2的免疫应答，维持Th1/Th2的免疫平衡。Th1细胞分泌IL-2，IL-2主要生物活性是促进T淋巴细胞增殖和B细胞生成抗体，抑制IgE的合成，增强自然杀伤细胞活性等。IL-12是Th1的调节因子，可减少IgE合成，抑制肥大细胞浸润，抑制IL-4、IL-5、IL-10等的生成，促进 Th1的分化及 IL-2的生成。临床学者研究发现，变应性鼻炎患者血清中IL-2水平明显低于正常健康者［5］;经过治疗后变应性鼻炎患者血清中IL-12水平较治疗前明显升高［6］。周兵等［7］采用鼻腔局部应用EB(epstein-barr)病毒质粒载体介导IL-12基因的方法治疗变应性鼻炎模型小鼠，能够明显改善变应性症状，抑制鼻黏膜局部Th2细胞因子，并提高鼻黏膜IL-12信使RNA阳性细胞数量。

1.2 Th17相关因子 Th17细胞是Th细胞的一个亚群，其作用机制不同于Th1/Th2，它的发现为变应性鼻炎机制的研究提供了新线索。IL-17是Th17的主要效应因子，可以诱导上皮细胞等释放炎性因子和趋化因子，被称作前炎性因子;IL-23属于IL-17家族，是Th17细胞分化的主要促进因子，对Th17的稳定和活化起到重要作用。黄雪琨等［8］对临床病例的研究显示，变应性鼻炎患者血清中的IL-17和IL-23水平均显著高于正常健康者。变应性鼻炎小鼠动物模型研究发现，抗IL-17因子和抗IL-23因子能够显著抑制Th2相关因子(IL-4、IL-5、IL-13)的表达［9］。

1.3 新成员和新学说

1.3.1 IL-25 IL-25是IL-17家族新成员，具有免疫调节功能。研究显示，在卵清蛋白致敏的变应性鼻炎大鼠模型的鼻黏膜表皮细胞，IL-25的免疫组织化学染色和信使RNA检测结果均高于非模型组［10］。

1.3.2 IL-33 IL-33属于IL-1家族，通过与其受体抑癌蛋白2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)相互作用发挥重要功能。IL-33既可以极化幼稚T细胞产生IL-4、IL-5、IL-13等Th2细胞因子［11］，又可以作为趋化因子发挥趋化 Th2细胞的作用［12］。Kamekura等［13］研究发现，体外培养的变应性鼻炎患者鼻黏膜上皮细胞中IL-33和ST2的表达显著增加，IL-33/ST2信号通路可能为变应性鼻炎的治疗提供一个新的药物作用靶点。

1.3.3 Th9 相关因子 Dardalhon 等［14］和 Veldhoen 等［15］于2008年提出关于“Th9细胞亚群”的学说。Th9以分泌IL-9、IL-10为主，是在转化生长因子β(transforming growth factorbeta，TGF-β)及 IL-4的联合刺激下分化而来，或者单独由TGF-β作用于效应性Th2细胞或Th2表型的记忆T细胞而来，并且Th9细胞不表达Th1、Th2、调节性T细胞和Th17细胞的特异转录因子。Th9细胞在一些自身免疫性炎性疾病模型中具有促进炎症发展的作用。吉均祥等［16］对变应性鼻炎患者血清IL-9水平进行测定，结果显示其明显高于变应性鼻炎临床缓解期患者和正常对照组。Baumann等［1］用电化学发光免疫分析法研究发现，变应性鼻炎患者鼻腔吸入过敏原激发试验后5 h，鼻腔灌洗液及鼻分泌物内 IL-10水平显著升高。

2 IFN

IFN分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型IFN即IFN-γ，它主要由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生，具有激活巨噬细胞、抑制细胞增殖、促进Th1细胞分化等生物学活性。何迎春等［17］对变应性鼻炎模型大鼠进行鼻内激发试验，检测不同时间段变应性鼻炎大鼠脾细胞IFN-γ水平，结果显示均明显低于正常组。临床研究显示，应用特异性免疫疗法治疗变应性鼻炎后，血清中IFN-γ水平较治疗前显著升高［18］。

3 TNF

TNF家族约有30余个成员，与变应性鼻炎密切相关的有TNF-α、CD40LCD30L以及OX40L，它们能够参与免疫应答、介导炎症反应等。动物实验发现，在TNF-α基因剔除的变应性鼻炎小鼠模型中，血清IgE水平、鼻黏膜中IL-4和IL-10信使RNA的表达均显著低于未剔除TNF-α基因的变应性鼻炎小鼠模型［19］。CD40基因缺陷的小鼠通过曼氏裂体吸虫虫卵致敏成变应性鼻炎模型，鼻黏膜单核细胞中IL-4、IL-5及IgE水平低于无CD40基因缺陷的变应性鼻炎小鼠模型［20］。CD30L基因剔除的小鼠采用卵清蛋白致敏成为变应性鼻炎模型，检测结果显示其血清IgE水平、鼻部淋巴组织中Th2细胞的表达均低于正常模型组［21］。临床研究显示，季节性变态反应性鼻炎患者血清中TNF-α和IL-8水平明显高于正常健康人群［22］。李伟等［23］通过免疫组织化学方法测定小鼠鼻黏膜中OX40的表达，结果显示，模型组在上皮细胞、黏液性和浆性腺上皮细胞、血管内皮细胞等CD4+T细胞均呈现高表达，而对照组仅微量表达。

4 CSF

粒细胞-CSF(granulocyte-CSF，G-CSF)特异性调节中性粒细胞增殖、分化、成熟和释放，并能激活中性粒细胞功能;粒细胞/巨噬细胞CSF可诱导粒细胞和巨噬细胞的增殖和分化、延长嗜酸粒细胞的生存。Qi等［24］从豚草花粉提取物致敏的变应性鼻炎小鼠的鼻分泌物中分离G-CSF，用酶联免疫吸附法检测后发现，致敏后的鼻分泌物中G-CSF上升迅速。彭顺林等［25］对变应性鼻炎大鼠血清中粒细胞/巨噬细胞CSF进行检测，结果显示模型组明显高于对照组，差异有统计学意义。

5 生长因子

生长因子是一类可以促进相应细胞生长和分化的细胞因子，包括TGF-β、表皮生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子、血小板源生长因子等。TGF-β具有下调免疫应答的作用，能够抑制T细胞、B细胞和单核-巨噬细胞等大多数免疫细胞的生长功能。在IL-6的协同作用下［26］，TGF-β 可促使 CD4+T细胞向Th17方向转化［27］。动物实验［28］和临床研究［29］均显示，在变应性鼻炎中，血清和鼻黏膜中TGF-β较正常组显著升高。血管内皮生长因子具有促进血管增生、增加血管通透性的功能，这些生物学活性可能参与变应性鼻炎鼻黏膜的肿胀、腺体分泌亢进的病理过程。李江华等［30］对变应性鼻炎患者鼻黏膜和非变应性鼻炎正常鼻黏膜(取自鼻中隔矫正术)血管内皮生长因子进行比较，免疫组织化学结果显示，实验组血管内皮生长因子成弱阳性或强阳性显示，而对照组为弱阳性或阴性显示。血小板源生长因子在变应性鼻炎气道重构中发挥重要作用，动物研究显示，血小板源生长因子受体抑制剂能够降低嗜酸粒细胞浸润，减轻上皮下细胞纤维化，减少杯状细胞数量，对抑制气道重构起到重要作用［31］。表皮生长因子在变应性鼻炎中的作用虽然国内外文献较少报道，但其在支气管哮喘中对气道平滑肌细胞的增殖、迁移和表型转换的作用已有研究，证实表皮生长因子可影响支气管哮喘的气道炎症、气道重构以及气道高反应［32］。基于支气管哮喘和变应性鼻炎是“一个气道，一种疾病，不同部位”的观点，为研究表皮生长因子在变应性鼻炎中的作用机制提供了理论依据。

6 趋化因子

趋化因子根据其N端半胱氨酸的排列方式分为CXC、CC、C和CX3C 4个亚家族，它们可以趋化相应的细胞，具有调节免疫细胞迁移、参与细胞凋亡等功能，在变态反应性疾病、肿瘤、移植排异等病理过程中发挥作用。CC趋化因子(单核细胞趋化蛋白1、调节激活正常T细胞表达和分泌因子)对组胺、5-羟色胺及肥大细胞的功能有趋化作用［33］。田翠玲等［34］对变应性鼻炎大鼠模型鼻中隔黏膜中的调节激活正常T细胞表达和分泌因子的表达进行检测，与对照组相比，模型组鼻黏膜中调节激活正常T细胞表达和分泌因子的表达明显增强。CX3C对T淋巴细胞有趋化作用，国外研究显示，CX3C在变应性鼻炎中的作用机制可能是通过征募CD4+T细胞实现的［35］。IL-8属于CXC趋化因子家族，其在变应性鼻炎中发挥重要作用，具有趋化中性粒细胞、T淋巴细胞和嗜酸粒细胞的作用，能够促进中性粒细胞脱颗粒、释放弹性蛋白酶。对IL-8受体(CXCR1、CXCR2)的研究也证实，变应性鼻炎患者鼻黏膜细胞中CXCR1和CXCR2信使RNA表达增加［36］。

7 小结

鉴于细胞因子的多种生物学功能，故应用细胞因子治疗疾病已经成为人们关注的热点。近些年，国内外利用基因工程技术生产的重组细胞因子及受体相关的制剂已经应用于肿

瘤、造血障碍、类风湿关节炎等疾病，并取得了很好的临床效果。相信随着研究的不断深入，细胞因子将为变应性鼻炎的临床诊断、治疗、预防等方面提供新的手段和方法。

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