疼痛与静脉麻醉药镇痛效应的脑功能成像研究进展

段明达(综述)，傅　强，孙　立※(审校)

(1.解放军总医院海南分院麻醉手术中心，海南 三亚 572013； 2.解放军总医院麻醉手术中心，北京 100853)

疼痛与静脉麻醉药镇痛效应的脑功能成像研究进展

段明达1△(综述)，傅强2，孙立2※(审校)

(1.解放军总医院海南分院麻醉手术中心，海南 三亚 572013； 2.解放军总医院麻醉手术中心，北京 100853)

摘要：疼痛作为一种复杂的主观感受，其相关机制一直以来是神经科学领域的研究热点。近年来，以血氧水平依赖效应为主要研究方法的功能磁共振成像(fMRI)技术在急慢性疼痛的中枢定位、脑区联系等作用机制的研究方面取得了一定的进展。同时，作为直观、准确的研究工具，fMRI在一定程度上揭示了常用静脉麻醉药物(如丙泊酚、氯胺酮及阿片类药物)镇痛效应的产生机制，丰富和完善了药物的药理研究成果，为临床合理应用打下了基础。

关键词：疼痛；功能磁共振成像；麻醉药物

疼痛作为继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五大生命体征已得到广泛的认可，无论是各种创伤引起的急性痛或是迁延不愈的慢性痛，疼痛作为一种临床综合征，其受累人群在不断扩大。作为一项重要的临床指标，对于疼痛的评价长期依赖于患者的主观感受，且由于个体间痛阈的差异，同样的刺激在不同患者身上呈现出程度的多样化，对临床诊断及治疗均带来挑战。究其根本，在于缺乏对疼痛及镇痛本质的认识。现针对以功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技术为代表的脑功能成像技术在疼痛的中枢机制及药物治疗领域相关的研究进展进行综述。

1疼痛中枢机制的fMRI研究

1.1fMRI近年来，随着脑功能成像技术的发展，对各个脑区的活动及相互之间的联系可以做到客观、动态的观察及记录，使对疼痛及镇痛机制有了一定程度的认识。尤其是以血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，Bold)效应为主要研究方法的fMRI为代表，它以磁共振快速成像的方法检测大脑功能区活动时内部的血氧水平变化。由于局部脑激活区血管内顺磁性的脱氧血红蛋白浓度的相对减少及脑血流的冲击作用，使该区T2及T2加权像时间延长，从而使相应脑区的T2加权相信号加强，进而反映局部神经元的活动；即根据神经元活动对局部氧耗量和脑血流影响程度不匹配所导致的局部磁场性质变化的原理，间接地研究脑功能[1-2]。fMRI应用于脑功能研究有较多的优势，包括无辐射，不需外源性的放射示踪剂，可多次重复操作；同时，它允许以单个受试者为单位分析，可反映整个过程中神经元的动态活动和邻近皮质的不同反应形式，将疼痛的个体差异降到最低，并以能获取长时程功能成像的特点，利于观察特殊刺激下神经系统的适应性。由于其简单易行，而且与其他成像技术相比，具有良好的时间(45 ms)和空间分辨率(0.55 mm)，已被越来越广泛应用于脑功能的研究[3]。

1.2疼痛的中枢机制疼痛是一种复杂的、多维的综合感觉，并不是伤害性刺激的直接产物，而是中枢神经系统对刺激加以分析、整合的结果。疼痛的定义为伴随着组织损伤或潜在组织损伤并由此引起的不愉快感觉及情绪体验，它包括感觉的辨别与定位、情感的动机、体验以及认知评估三种成分。应用Bold-fMRI技术进行的关于疼痛的脑功能成像研究显示，大脑中并不存在所谓的痛觉中枢，与疼痛相关的神经元广泛分布于相互联系的皮质区域，形成了阶梯分明的神经元网络编码系统，即疼痛矩阵[4]；其核心脑区包括：第一、第二躯体感觉区、前扣带回、丘脑、岛叶前部、额叶皮质、前运动皮质及初级躯体运动皮质，由此结成的皮质网络能在伤害性刺激下产生疼痛反应[5]。同样是疼痛，急性疼痛多为刺激下机体的保护性反应，在认知及情感方面的变化要轻很多，而慢性疼痛除了激活在急性疼痛中明显被激活的岛叶、前扣带回、前额皮质等脑区外，还明显地激活了额叶、边缘系统等更广泛的负责情感及认知的脑区，即“默认网络”，并且发现丘脑的活性与疼痛时间有关[6-9]，说明慢性痛除了疼痛本身的感觉，情感、情绪等因素也是疼痛发生、发展的重要组成部分。因此，慢性疼痛也被认为是一种中枢编码异常导致的中枢性疾病。在急、慢性疼痛的调节过程中，脑内多部位、多环节、多水平、多物质参与其中，其调节功能的实现则依靠多种受体及神经递质的作用，如与阿片受体相关的内源性镇痛系统[10]、与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)相关的慢性疼痛中枢敏化[11]、与γ-氨基丁酸受体相关的药物镇痛靶点及受体间协同[12]等，不同的受体之间通过在功能上相互联系，以完成对急、慢性疼痛的中枢调控。

2静脉麻醉药镇痛效应的脑功能成像研究

目前，运用Bold-fMRI技术研究疼痛本身的脑功能成像已比较深入，但麻醉医师的核心工作为疼痛控制。静脉麻醉药物的镇痛效应虽已在临床实践中得到证实，但其中枢机制尚未阐明，其作用位点、各疼痛相关脑区的联系以及受体间的功能协同仍未能深入揭示，而Bold-fMRI技术无疑是一个绝佳的研究方法。在针对静脉麻醉药物中枢镇痛机制的研究中，急性疼痛模型多为经典的任务相关性脑激活，此类方法多采用不同的外部刺激(冷、热、压力、化学、电)作为任务状态，关注由外部刺激所引发的神经元活动导致的血氧水平的改变[13]。而在慢性疼痛的研究中，采用静息态研究为主流的研究方法，即观察患者在不经历任何主动及被动任务的情况下，大脑内部血氧水平的自发改变[14-15]。现有的研究证实，患者在闭眼时的静息状态以及睡眠状态、麻醉状态下大脑中不同脑区的Bold信号存在显著的相关性[16]，这就提供了一个将任务驱动模式与静息态模式相结合的研究方法应用到麻醉药物镇痛机制的研究当中。

2.1丙泊酚在常用的麻醉药中，丙泊酚的镇痛效应受到相当的关注。作为主流的镇静药物，其中枢作用部位主要集中在下丘脑、额叶及颞叶的相关区域。Boveroux等[17]观察发现，丙泊酚的麻醉作用阻止了大脑低级感觉皮质与高级额顶皮质的信号连接，即暂时阻断了初级感觉皮质与高级皮质的网络连接，从而使机体无法感受到外部刺激。但其是否存在镇痛作用仍有争议。海外学者的早期研究表明，丙泊酚发挥镇痛作用的血药浓度低于其麻醉浓度[18]，并且可能独立于其麻醉效应单独存在[19]。由于丙泊酚并不直接与阿片受体结合，且阿片受体拮抗剂纳洛酮能拮抗丙泊酚对躯体痛和内脏痛的抗伤害作用，γ-氨基丁酸受体拮抗剂能阻断丙泊酚的镇痛效应也表明其通过阿片受体而产生的镇痛作用可能是间接作用[18]。因此，丙泊酚一定是通过释放内源性阿片物质的作用，使被释放的内源性阿片物质与阿片受体结合，从而产生镇痛效应。林思芳等[20]的研究观察到，在给予机械性刺激时，低浓度丙泊酚与芬太尼类似，通过特异性激活扣带回发挥镇痛作用。由于早期的研究已经证实扣带回[21]和丘脑内侧[22]富含阿片受体，这两个脑区的激活间接证实了阿片受体参与了丙泊酚的镇痛作用；该研究同时还发现，麻醉剂量丙泊酚仍可激活小脑，其Bold信号的增强表明丙泊酚通过增加内源性阿片肽的释放与小脑上的阿片受体结合，发挥镇痛效应[23]。

2.2氯胺酮和丙泊酚不同，氯胺酮作为NMDA受体的非特异性拮抗剂，是镇痛效果明确的全身麻醉药物，其镇痛效应的中枢机制也是研究的热点。NMDA广泛分布于海马、丘脑和下丘脑等中枢神经系统，通过与兴奋性神经递质谷氨酸的结合而激活，是伤害性刺激后阶段导致中枢敏化的核心因素[23]，这可能是慢性疼痛持续存在的关键原因。氯胺酮通过阻断谷氨酸与NMDA受体的结合，以抑制钙离子通道开放，使钙离子内流减少，从而阻断伤害性刺激的传导，起到辅助阵痛的作用。Niesters等[24]以健康志愿者为对象研究亚麻醉剂量氯胺酮的作用发现，在20 mg和40 mg剂量下，默认网络连接并未被激活，说明受试者并未入睡；以热刺激为实验手段，氯胺酮使视觉中枢的连接增强，但听觉及躯体感觉中枢的连接下降，这些脑区同时也与疼痛处理的区域连接，同时额叶和颞叶的皮质也被激活。邹亮等[25]研究发现，0.0001g/L氯胺酮在疼痛时抑制小脑后叶及胼胝体，而激活的脑区主要是额叶、顶叶、枕叶、边缘叶及小脑后叶，其机制可能是通过额叶、顶叶、扣带回NMDA受体的非特异拮抗，以改变这些脑区神经元的电活动达到镇痛作用。

2.3阿片类药物阿片类药物作为经典的镇痛药物，其镇痛效应的中枢机制研究较为深入。Adler等[26]的研究提示，右运动区和左额下皮质可能与芬太尼的镇痛机制相关。Wagner等[27]通过研究脑血流的变化发现，在输注芬太尼后，前扣带回局部脑血流量明显增加，而左前额皮质、右颞皮质和双侧丘脑及左后侧扣带回的血流量明显下降。国内有学者重点研究了舒芬太尼镇痛机制中丘脑的作用，发现靶控输注舒芬太尼后，与丘脑连接减弱的脑区包括双侧额叶直回(前额区)及左侧额叶眶后回，与丘脑功能连接增强的脑区包括双侧小脑、右侧扣带回及左侧颞中回，借此推测额叶直回、左侧额叶眶后回、右侧扣带回、小脑及左侧颞中回与丘脑间功能连接的变化可能是舒芬太尼中枢镇痛机制中的重要组成部分[28]。Becerra等[10]通过输注小剂量吗啡发现了轻度但显著的镇痛效应，激活了与内源性镇痛系统相关的脑区(如前扣带回、下丘脑、水管周围灰质)和与奖赏机制相关的区域(如海马、杏仁核、伏核)。此外，Borras等[29]对阿片受体拮抗剂纳洛酮的研究表明，包括额叶前部、伏核在内的可被阿片类物质刺激激活的区域，均可被纳洛酮激活，并且纳洛酮的效应说明内源性阿片系统参与了调节中枢神经系统处理疼痛输入的过程。纳洛酮激活的区域，正是内源性阿片系统起作用的关键脑区。

3小结

以fMRI为代表的脑功能成像技术为疼痛发生、发展、调节的中枢机制研究提供了绝佳的研究方法，也为麻醉药物作用位点、镇痛机制的研究开辟了新的途径。作为日趋完善的检测方法，fMRI在促进全身麻醉机制的研究方面有着得天独厚的优势。相信随着科技生产力的进一步提高，各医学专科研究领域的不断融合发展，将研究成果加以整合、运用，更好地为患者服务，以创造更多的社会效益，将是未来面临的重要课题。

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《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

Research Progress of Functional Magnetic Resonance Imaging in the Field of Analgesic Effect of Pain and Intravenous AnestheticsDUANMing-da1，FUQiang2，SUNLi2.(1.DepartmentofAnesthesiologyandSurgery,HainanBranchofGeneralHospitalofPLA,Sanya572013,China；2.DepartmentofAnesthesiologyandSurgery,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China)

Abstract：Pain is a kind of complex subjective feeling,the central mechanism of which has been a research hotspot of the neurosciences.In recent years,certain progress has been made with the development of functional magnetic resonance imaging(fMRI) in the the central location of acute and chronic pain, the brain area connection.Meanwhile,as a direct and accurate study tool,to a certain extent,fMRI reveals the mechanism of analgesic effect of common intravenous anesthetics like propofol,ketamine and opioid,which enriches and improves the pharmacological research of the drugs,laying foundation for the reasonable clinical application.

Key words：Pain； Functional magnetic resonance imaging； Anesthetic drugs

收稿日期：2015-02-09修回日期：2015-04-07编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.039

中图分类号：R445.2； R614.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4136-03