妊娠合并临床甲状腺功能减退的诊治

上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科 林毅 彭永德

彭永德 主任医师、教授、博士生导师。任上海交通大学附属第一人民医院大内科主任、内分泌代谢科主任、糖尿病研究室主任。中华医学会内分泌学会常委兼基础学组副组长，中华糖尿病协会副会长，上海市医学会内分泌分会副主任委员兼基础学组组长、临床流行病学分会委员，上海市康复医学工程研究会常务理事，上海市糖尿病康复协会主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员，上海市内分泌临床质控中心专家委员会委员。《中国大百科全书》《中华内分泌代谢杂志》《中华糖尿病杂志》《中华器官移植杂志》《中国糖尿病杂志》《JCEM中文版》等杂志编委。

妊娠期甲状腺功能减退症简称妊娠期甲减，是指妊娠前确诊甲减或在妊娠期新诊断的甲减，包括临床甲减、亚临床甲减和低甲状腺素血症(低T4血症)三种情况。妊娠期间，母体对甲状腺激素需要量较非孕时明显增加，同时由于肾脏对碘清除率增加，因此较非孕期更容易出现亚临床甲减或更为严重的临床甲减；另一方面，由于妊娠期间血清甲状腺素结合球蛋白(thyroxinbinding globulin，TBG)升高，血清人绒毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin，hCG)增加等因素，血清总甲状腺素(total thyroxine，TT4)、游离甲状腺素(Free thyroxine，FT4)、血清促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)等反映甲状腺功能状态较敏感的指标会随着孕周数增加而发生变化，因此妊娠期甲减诊断必须根据妊娠期特异的正常值参考范围作为诊断标准。由于甲状腺激素是维持胎儿大脑发育重要激素，妊娠期临床甲减会造成后代神经智力及运动发育缺陷，同时增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠期高血压等妊娠不良结局的风险。因此早期诊断妊娠期甲减并及时给予左旋甲状腺素(L-T4)治疗，具有非常重要的意义。

妊娠期间母体甲状腺相关激素指标变化

1. 血清总甲状腺素(TT4)水平升高

非妊娠时，血清TT4是判断甲状腺功能最基本的筛查指标，但在妊娠期间不能反映循环甲状腺激素的确切水平。这是因为妊娠时，胎盘分泌大量雌激素，刺激肝脏TBG分泌增加，同时TBG清除减少，导致血清TBG水平从妊娠第6周起开始增加，一直持续到分娩结束[1]。而血清甲状腺激素80%～90%与TBG结合，妊娠期间TBG水平增加可以造成TT4水平增加。

2. 血清促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平在孕早期下降，孕中晚期升高

非妊娠时，TSH水平是反映甲状腺功能状态最为敏感的指标，但在妊娠早期，胎盘分泌hCG增加，在妊娠8～10周达到高峰。hCG与TSH有相似α亚单位，因此具有刺激甲状腺激素分泌作用。增多的甲状腺激素可负反馈抑制垂体TSH分泌，使血清TSH水平降低，在妊娠10～12周达到最低点[1]。妊娠中晚期由于胎儿生长发育加快，对碘元素的需求增多；孕妇肾小球滤过率增加，尿碘的排出增加；胎盘Ⅲ型脱碘酶活性增加等因素，导致甲状腺激素的合成相对不足，血清游离甲状腺激素水平轻度下降，负反馈引起垂体分泌TSH增多[2]。

3. 血清FT4水平早期轻度升高，中晚期下降

妊娠早期，由于hCG与TSH有相似α亚单位，具有刺激甲状腺激素分泌作用，引起FT4浓度轻度增加(较非妊娠时升高10%～15%)。妊娠中晚期，由于甲状腺激素合成相对不足以及体内血容量增加等因素，FT4水平降低[3]。

4. 甲状腺自身抗体水平下降

由于母体对胎儿的免疫耐受，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20～30周下降至最低，平均降低幅度为50%左右。分娩后，甲状腺抗体滴度回升，并逐渐恢复到孕前状态。

妊娠期间，由于FT4及TSH测定结果不受血中TBG变化影响，且在整个妊娠期间变化较小，因此可以较准确的反映甲状腺功能状态。特别是对于亚临床甲减，仅表现为TSH轻度升高而FT4正常范围。值得注意的是，由于妊娠期间FT4及TSH水平随着孕周增加会发生变化，因此，推荐妊娠期甲减诊断以妊娠期特异的甲状腺功能参考范围作为诊断标准[4]。

妊娠期甲减的患病率及病因

1. 妊娠期甲减患病率

各国对于妊娠期甲减的诊断标准不统一，造成患病率差异较大。总的来说，临床甲减的患病率低于亚临床甲减与低T4血症。美国学者[5]报告妊娠期临床甲减的患病率为1%，亚临床甲减患病率为2%～3%，低T4血症患病率为1.6%。国内单忠艳等[6]在沈阳市10所医院的妇产科门诊进行甲状腺疾病流行病学调查，共筛查妊娠妇女4800人，如果以非妊娠人群甲状腺功能正常参考范围作为诊断标准，妊娠妇女临床甲减患病率为0.14%、亚临床甲减为3.44%、低T4血症的患病率为0.35%。采用妊娠期特异的甲状腺功能参考范围，妊娠妇女临床甲减患病率为0.56%、亚临床甲减为5.43%、低T4血症的患病率为2.15%。提示如果采用普通人群甲状腺功能的正常参考值范围对妊娠妇女进行筛查，会低估妊娠甲减的实际患病率。

国内刘超教授[7]以江苏地区孕3个月内孕妇作为调查对象，以妊娠期特异的甲状腺功能参考范围为标准，调查显示，妊娠早期甲状腺功能减退的患病率为3.3%、亚临床甲减患病率为29.3%、低T4血症患病率为9.3%。显著高于既往国内外相关报道，提示近年来国内妊娠期甲减患病率有增加趋势。

2. 妊娠期甲减病因

妊娠期临床甲减和亚临床甲减病因主要包括自身免疫性甲状腺炎、甲状腺功能亢进手术或者同位素治疗、甲状腺癌手术。美国一项调查[8]显示，9471名妊娠妇女中80%临床甲减和55%亚临床甲减病因是自身免疫性甲状腺炎。低T4血症的病因目前无明确定论，主要认为与妊娠期间碘缺乏相关，仍有待于进一步研究[9]。

妊娠期甲减对母体及胎儿影响

1. 对母体影响

国内外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的发生风险。Anna等[10]报道妊娠合并甲减的患者中，妊娠期高血压、先兆子痫、子痫的发病率分别为7.6%、15.0%、22.0%。国内蒋玉等[11]对3778例孕产妇甲状腺功能状态与妊娠结局关系进行研究，结果发现，妊娠期临床甲减组早产率、自然流产率、引产率、妊娠期高血压及产后感染的发生率均高于正常对照组。

对于亚临床甲减，Casey等[12]通过对17298名妊娠妇女进行调查发现，妊娠合并亚临床甲减患者发生胎盘早剥的风险是正常妊娠者的3倍、早产的风险是正常妊娠者的2倍。国内李建新等[13]调查了2517名妊娠妇女，结果发现，妊娠合并亚临床甲减妇女自发性流产发生率明显高于正常甲状腺功能妇女(9.50% vs 6.38%，P=0.009)，且L-T4治疗可降低妊娠亚临床甲减患者自发性流产的发生风险。但是也有作者研究得出不同结论。调查了10990名妊娠妇女的一项美国研究[14]以及国内学者的研究[15]，发现亚临床甲减与产科并发症无关。

对于妊娠低T4血症，国外学者结论不一致。Casey等[12]发现低T4血症患者妊娠不良结局发生率与正常对照组没有差异。但也有学者[14]发现低T4血症妇女早产发生率有所增加。

2. 对胎儿影响

胎儿甲状腺在孕10～12周开始形成，孕18～20周下丘脑-垂体-甲状腺轴功能初步建立，孕26周后胎儿自身开始分泌甲状腺激素，孕36周甲状腺激素水平接近成人。因此，妊娠12周前，胎儿大脑神经系统发育所需要的甲状腺激素几乎全部来自于母体。如果母体甲状腺激素不足，就会影响胎儿智力发育。早在1999年，美国学者Haddow[16]就报道，妊娠合并甲减且未进行治疗的患者后代7～9岁时平均智商(intelligence quotient，IQ)比正常妊娠后代低7分，19%儿童IQ低于85分。

我国学者研究[17]发现妊娠合并亚临床甲减组后代智力评分比正常组对照组低8.88分(P<0.01)、运动评分比对照组低9.98分(P<0.01)；低T4血症组后代的智力评分比对照组低9.30分(P<0.01)、运动评分比对照组低7.57分(P<0.01)。提示妊娠合并亚临床减退或低T4综合征妇女其子代智力和运动系统发育都会受到影响。

总之，对于妊娠合并临床甲减，目前结论较为一致，认为与产科并发症以及胎儿大脑发育缺陷相关，给予甲状腺激素替代治疗后可显著降低母儿并发症发生风险[18]。对于妊娠亚临床甲减和低T4血症，由于缺乏大规模前瞻性研究证据，其与妊娠不良结局关系、对胎儿神经系统发育影响以及给予甲状腺激素替代治疗是否可以改善母儿结局还缺乏有利证据，有待于进一步深入研究。

妊娠合并甲状腺功能减退的诊断

妊娠期甲状腺功能减退症包括临床甲减、亚临床甲减和低甲状腺素血症(低T4血症)三种形式。由于妊娠期间甲状腺激素代谢改变，建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围具有重要意义。

1. 妊娠特异的TSH参考值范围

2011年美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)指南[19]首次提出妊娠3期特异的TSH参考值，即妊娠早期(妊娠1～12周)：0.1 ～2.5 m I U/L；妊娠中期(妊娠1 ～2 7 周)：0.2 ～3.0 m I U/L；妊娠晚期(妊娠2 8-4 0 周)：0.3～3.0mIU/L。2012年《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1]指出，鉴于各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5mIU/L的参考值上限，因此，建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值。

2. 妊娠期甲减诊断标准

妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期参考值上限，且血清FT4<妊娠期参考值下限。2011年版ATA指南还提出妊娠期妇女如果TSH>10mIU/L，无论有无FT4降低，都可以诊断为临床甲状腺功能减退。

妊娠期亚临床甲减(Subclinical hypothyroidism，SCH)是指孕妇血清TSH水平高于妊娠期特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠期特异的参考值范围内。

低甲状腺素血症(hypothyroxinemia)是指孕妇血清TSH水平正常，而FT4水平低于参考值范围的第5或者第10百分位数。其中，单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症。

妊娠合并甲状腺功能减退的治疗

由于妊娠期临床甲减损害后代的神经、智力、运动发育，增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠期高血压疾病等风险，必须给予治疗。治疗药物首选左旋甲状腺素(L-T4)治疗，不建议使用三碘甲状腺原氨酸(T3)和干甲状腺片治疗。

1. 妊娠期临床甲减治疗原则

妊娠期间母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。对于妊娠前就存在临床甲减并接受L-T4治疗的患者，一旦发生妊娠，立即增加L-T4的剂量(增加30%～50%)；对于甲状腺切除术后和131I消融术后引起的临床甲减可能需要更大剂量。在妊娠期间发现的临床甲减患者，L-T4起始剂量为50～100μg/d，完全替代剂量可以达到2.0～2.4μg/(kg·d)。根据患者的耐受程度增加剂量，使患者甲状腺激素水平尽快达到目标值[20]。但是，对于合并心脏疾病者需要缓慢增加L-T4剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4也尽快恢复正常。

2. 妊娠期临床甲减的控制目标

L-T4治疗妊娠期临床甲减，TSH控制目标为妊娠早期(妊娠1～12周)：0.1～2.5mIU/L、妊娠中期(妊娠13～27周)：0.2～3.0mIU/L、妊娠晚期(妊娠28～40周)：0.3～3.0mIU/L。

对于患有临床甲减的妇女若计划妊娠，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常再考虑怀孕。具体治疗的目标是血清TSH：0.1～2.5mIU/L[5]，更为理想的目标是TSH达到0.1～1.5mIU/L，较前者相比，后者妊娠早期发生轻度甲减的风险会进一步降低。一项研究[21]发现，当TSH<1.2mIU/L时，仅有17%孕妇在妊娠期间需要增加L-T4的剂量。但是，这两个TSH控制水平的妊娠结局并没有差异。

3. 相关指标监测频率

临床甲减患者一旦妊娠后，需要在妊娠前半期每4周监测1次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整L-T4剂量。因为每4周检测1次甲状腺功能，可以检测到92%异常值；而每6周检测1次甲状腺功能，仅能发现73%异常值[22]。

由于妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致，所以产后L-T4剂量应当相应减少，并于产后6周复查母体血清TSH水平，调整L-T4剂量。

4. 妊娠期亚临床甲减及低T4血症的处理

妊娠期亚临床甲减是否需要治疗存在争议。目前认为，TPOAb阳性亚临床甲减患者应当接受L-T4治疗，L-T4剂量调整方法、控制目标、监测频率与临床甲减处理原则相同。TPOAb阴性亚临床甲减患者，可以不予治疗。

由于单纯性低甲状腺素血症对不良妊娠结局和后代神经智力发育的影响尚不清楚，所以对于妊娠期单纯性低甲状腺素血症治疗尚缺乏循证医学的证据，故不常规推荐L-T4治疗。

综上所述，妊娠期甲减发生率近年来呈不断上升态势，由于妊娠期甲减可以增加妊娠不良结局以及造成后代智力发育缺陷，所以必须在妊娠期间特别是孕早期进行甲状腺功能检测，并根据FT4及TSH检测结果，以当地或者指南规定的妊娠特异性甲状腺功能参考值为依据，判断是否存在妊娠期甲减。治疗首选L-T4以使患者甲状腺激素水平尽快达标，以保证母体及胎儿的健康。

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