口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者的新选择

上海长征医院内分泌科 石勇铨

2 型糖尿病是一种进展性疾病。根据最新的统计数据，全球糖尿病患者总数达到3亿7千万。我国糖尿病患病率仍在持续攀升，目前已达11.6%，其中90%以上为2型糖尿病[1]。我国2型糖尿病患者的体质指数(body mass index，BMI)平均约为25kg/m2，其中肥胖亚组血糖控制更差、并发症发生率更高、生存质量更差[2]。随着多年前英国糖尿病前瞻性研究(the UK Prospective DiabetesStudy，UKPDS)结果的发布，人们认识到，早在糖尿病确诊的10～12年前，胰岛β细胞功能已经开始以大约每年5%的速度逐渐递减，截止糖尿病确诊时，已经有将近50%的胰岛β细胞功能丧失；即便开始药物治疗，无论采取何种方案(磺脲类降糖药、二甲双胍或胰岛素)，随着病程的进展，β细胞功能仍将不断减退，血糖控制情况也随之恶化。口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者常需采取注射降糖治疗。目前临床常用的注射降糖治疗药物主要包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂和胰岛素。本文将对这两种注射降糖方案的作用进行评析。

降糖疗效比较

迄今为止，胰岛素被认为是糖尿病患者最有效的治疗药物，具有最强的降糖疗效。而新型的注射降糖治疗药物GLP-1受体激动剂则通过葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而降低血糖。此外，GLP-1受体激动剂还可延缓胃排空、增加饱腹感，减少热量摄入。因此，这类药物具有降低血糖和减轻体重的双重作用，特别适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。目前，已经有多项头对头的随机对照临床试验(randomized control trial，RCT)研究这两者降糖疗效的差异。一项随机、多中心、开放、平行对照研究[3]入选了416例新诊断的中国2型糖尿病患者，随机分为艾塞那肽组、胰岛素组和吡格列酮组。经过48周的治疗，3组糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)较基线分别的下降分别为1.8%、1.7%和1.5%，艾塞那肽组HbA1c的降幅与胰岛素组无统计学差异。艾塞那肽组葡萄糖体质指数、体重、血压和血脂的改善幅度最更大 。另一项与预混门冬胰岛素70/30对比研究[4]显示，在二甲双胍和磺脲类药物联合治疗血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者中，加用艾塞那肽与加用预混门冬胰岛素治疗相比，两组间HbA1c降幅相似，但艾塞那肽组减轻餐后血糖波动的疗效更佳 。国外的荟萃分析[5]显示，在口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，添加GLP-1受体激动剂与胰岛素治疗的疗效相似，两组HbA1c降幅分别为1.2%和1.1%；GLP-1受体激动剂降低餐后血糖更优，而胰岛素降低空腹血糖更优 。中国的一项荟萃分析[6]显示，GLP-1类似物较甘精胰岛素可多降低0.18%的HbA1c。DURATION-3研究[7]显示，艾塞那肽周制剂(2mg，每周1次)治疗3年后，艾塞那肽周制剂(2mg，每周1次)其降低HbA1c的疗效显著优于甘精胰岛素(-1.01% vs -0.81%，P=0.03) 。

不良反应

1. 低血糖风险

胰岛素最常见的不良反应即为低血糖反应，对于低血糖风险的担心是患者不愿意及早起始胰岛素治疗的主要原因之一。GLP-1受体激动剂的降低血糖作用呈葡萄糖依赖性的特征，故低血糖发生风险低。一项纳入2515例2型糖尿病患者的前瞻性、观察性研究[8]显示，艾塞那肽治疗组的低血糖发生率为18.4%，明显低于胰岛素治疗组的36.8%；艾塞那肽治疗组达到复合终点(HbA1c＜7.0%、无体重增加且无低血糖事件)的患者比例显著高于胰岛素治疗组(25.9% vs 10.0%) 。我国开展的一项纳入239例患者的为期16周的随机、双盲、安慰剂对照研究[9]显示，服用二甲双胍或二甲双胍加磺脲类药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者联用艾塞那肽组低血糖发生率低，仅1例发生严重低血糖，且该例为艾塞那肽联用二甲双胍加磺脲类药物患者 。

2. 其他不良反应

除了低血糖风险以外，胰岛素还可能带来体重增加、水肿等不良反应，胰岛素注射部位还可能发生皮下脂肪增生或萎缩。此外，少数患者可能出现局部皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应。而GLP-1受体激动剂为胃肠道症状受体激动剂，常见不良反应为胃肠道症状，如恶心、呕吐等，主要见于治疗初始阶段治疗时，不良反应可随时间延长逐渐减轻。对于GLP-1受体激动剂或相关产品其他成分过敏的患者禁止使用该类药物。对于伴有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒的2型糖尿病患者，即使患者超重或肥胖，胰岛素仍是首选治疗方案，待患者血糖得到良好控制和症状得到显著缓解后，可再根据病情确定后续的治疗方案。

GLP-1受体激动剂和胰岛素对体重的影响

肥胖与2型糖尿病的发生、发展和结局都密切相关[10]。在血糖控制方面，BMI值高的糖尿病患者的血糖达标比BMI值低的患者更加困难。这是由肥胖本身和肥胖带来的一系列并发症所决定的。肥胖患者因基础体重较重，多有摄入多而消耗少的问题，而这种能量上的不平衡，就会带来高血糖；而后是脂肪的堆积、胰岛素抵抗的加重、胰岛β细胞功能衰减，进而导致血糖的进一步升高。并且这种能量上的不平衡还与高血压、血脂异常等心血管危险因素相关。GLP-1受体激动剂可通过延缓胃排空、抑制食欲、减少食物摄入发挥减轻体重的作用，且在减轻体重的同时并不影响骨密度[11]。荟萃分析[12]显示，无论是否患有糖尿病，GLP-1受体激动剂治疗均可使BMI≥25kg/m2的患者体重减轻(糖尿病患者和非糖尿病患者分别减轻2.8kg、3.2kg) 。一项入选2965例2糖尿病患者的为期1年的观察性研究[13]显示，起始GLP-1受体激动剂治疗可减轻患者体重4.5kg，而胰岛素治疗则导致患者体重增加1.5kg 。另一项来自中国的纳入416患者的为期48周的多中心平行对照临床研究[3]显示，艾塞那肽组较基线降低患者体重3.5kg，而胰岛素组患者的体重较基线升高1.0kg[3]。因此，胰岛素在超重或肥胖的2型糖尿病患者中不是理想的治疗选择，而GLP-1受体激动剂可以给患者降低体重的额外获益。

对胰岛β细胞功能的影响

胰岛β细胞功能的进行性衰退是导致胰岛素分泌减少以致血糖水平进行性升高进展的关键原因。不论是1型糖尿病还是2型糖尿病，随着病程的进展必将出现β细胞功能衰退。因而及早保护β细胞功能将有助于延缓糖尿病进展。磺脲类药物、胰岛素等传统降糖药物不能阻止β细胞功能的衰退，而与传统降糖药物不同相反，新型降糖药物GLP-1受体激动剂可显著改善β细胞存活和功能。基础研究[14-16]显示，GLP-1受体激动剂可促进β细胞复制和新生，抑制β细胞凋亡、增加β细胞数量、重建胰岛结构和功能的稳态平衡。同样，临床研究也证实，GLP-1受体激动剂具有保护胰岛β细胞功能的作用。Fehse等[17]的研究发现，艾塞那肽与葡萄糖联合静脉输注，可以恢复2型糖尿病患者的胰岛素第1相分泌，增加胰岛素的第2相分泌。Bunck等[18]进行的RCT研究比较了艾塞那肽与甘精胰岛素对β细胞功能的影响，结果显示，艾塞那肽治疗3年的降糖疗效与甘精胰岛素相似，但改善β细胞胰岛素分泌功能的作用却显著优于甘精胰岛素。在肥胖的2型糖尿病患者中，艾塞那肽治疗52周可增加C-肽水平，其增幅较甘精胰岛素组高2.46倍[19]。在Confidence中国研究[3]中发现，中国新诊断2型糖尿病患者中，艾塞那肽治疗48周可显著增加葡萄糖处置指数(disposition index，DI)，显著优于胰岛素和吡格列酮治疗组(1.3 vs 0.5 vs 0.43，P=0.027)[3]。

对胰岛素抵抗的影响

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制之一。在超重或肥胖的2型糖尿病患者中，胰岛素抵抗更加严重，常伴有高胰岛素血症；胰岛素治疗既可加重高胰岛素血症，又可导致体重增加，故可能进一步加重这类患者的胰岛素抵抗。临床前研究显示，GLP-1具有增加骨骼肌和肝脏摄取葡萄糖的作用。临床研究[20,21]则显示，在肥胖的2型糖尿病患者(BMI 25～40kg/m2)中，艾塞那肽改善胰岛素抵抗的作用优于格列美脲和二甲双胍。在1型糖尿病以及多囊卵巢综合征患者中，艾塞那肽治疗可改善胰岛素敏感性[22,23]。一项为期3年的RCT研究[24]入选69例二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，受试者随机分为接受艾塞那肽(n=36)或甘精胰岛素(n=33)治疗，分别于基线、52、56、172周时进行正糖钳夹试验，结果显示，艾塞那肽治疗可改善胰岛素敏感性，并且该效应在停药后仍持续存在，而甘精胰岛素治疗则对胰岛素敏感性未见显著影响。

胰岛素与GLP-1受体激动剂的联用

2008年，一项正式的关于GLP-1受体激动剂与基础胰岛素联用的研究[25]开始进行。入组患者分别接受最佳剂量的甘精胰岛素与GLP-1受体激动剂或者安慰剂联用 。与安慰剂组相比，使用GLP-1受体激动剂组的患者HbA1c下降了0.7%，而低血糖发生率无明显差异，但比起安慰剂组的体重升高，GLP-1受体激动剂组的体重下降。自从这个研究于2011年被报道之后，类似的研究相继涌现。Eng及其同事于2014年的荟萃分析[26]指出 ，与单独使用基础胰岛素相比，联用GLP-1与基础胰岛素可以降低HbA1c达0.44%，降低体重3.22kg，而低血糖事件无明细差异而低血糖事件无明显差异。与使用基础-餐时胰岛素的治疗方案相比，使用基础胰岛素+GLP-1受体激动剂的方案可以降低HbA1c0.1%，组间无统计学差异，但体重下降达5.66kg。由于强有力的证据的支持，2015年美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)将基础胰岛素+GLP-1受体激动剂的联合注射方案已经纳入了被写入了ADA指南推荐降糖治疗路径。

结 语

GLP-1受体激动剂作为糖尿病药物治疗领域的新生力量之一，具有葡萄糖水平依赖性的降糖疗效。其降低血糖的作用与基础胰岛素接近，而低血糖风险显著下降。此外，GLP-1受体激动剂还可显著减轻体重、保护胰岛β细胞功能、改善胰岛素抵抗。降低血压、纠正血脂异常、改善NAFLD，有助于降低超重或肥胖2型糖尿病患者的心血管风险。因此，对于口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，通常需要考虑起始注射降糖药物治疗，GLP-1受体激动剂具有上述改善多重代谢异常的综合益处，可作为这类患者的重要治疗策略。未来GLP-1受体激动剂与基础胰岛素的联用可能也将受到更多的重视。

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