维生素D在慢性肺疾病中的研究进展

高瑞萍综述 姜晓艳审校



综 述

维生素D在慢性肺疾病中的研究进展

高瑞萍综述 姜晓艳审校

维生素D;哮喘;囊性纤维化;慢性间质性肺病;糖尿病肺病

维生素D通过与受体结合后,对机体钙磷代谢发挥重要作用，而随着研究不断深入,发现维生素D受体(VDR)除了存在于经典的靶器官如骨、小肠,还存在于呼吸系统。维生素D通过与受体结合，并通过免疫调节、炎性抑制、抗纤维化、诱导抗菌肽等对多种肺疾病的发生发展有重要作用，其中包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、肺结核。近来有文献报道,维生素D对糖尿病及其并发症有保护作用,但对糖尿病肺病的保护作用目前报道较少,我们在此同时将维生素D在糖尿病肺病中的研究做一总结，综述如下。

1 维生素D

1.1 维生素D的代谢 维生素D是一种脂溶性类固醇激素,包括维生素D2(麦角骨化醇)和维生素 D3(胆骨化醇)2种, 前者主要存在于植物中[1];维生素 D3则主要通过肠道摄入和皮肤合成2种途径摄入。皮肤中的7-脱氢胆固醇经过阳光紫外线照射转变成维生素D3,经血液运输至肝脏,在25-羟化酶的作用下转变成25(OH)D3,然后在肾脏1α羟化酶(CYP27B1)作用下转变为具有生物学活性l,25(OH)2D3[2],最后l,25(OH)2D3通过与VDR结合发挥生物学效应。而临床常通过测定血中 25-(OH)D3的含量来了解维生素D的营养状况。

1.2 维生素D的生物作用 维生素D在机体的生物作用除了经典的调节钙磷代谢、维持血钙平衡外，还对各系统慢性疾病有保护作用，如自身免疫性疾病、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、感染等[3]。

1.3 维生素D的缺乏 世界范围内大约有10亿人存在维生素D缺乏。在北美，普通人群维生素D水平在2000—2004年间较1988—1994年间明显下降，25～45岁成年人中25(OH)D3缺乏的比例为22.1%，75岁以上的老年人中比例为37.6%[4]。有研究指出，25(OH)D3低于20 μg/L被认为维生素D缺乏，21～29 μg为维生素D不足[5]。在危重病方面的研究显示，79%的ICU住院患者存在维生素D缺乏或不足[6]。

2 维生素D受体

VDR是核受体超家族中的一员,并起着配体诱导的转录作用。l,25(OH)2D3与VDR的配体结合域结合形成激素—受体复合物,进而诱导自身构象变化以及与视黄醇的X受体的二聚化呈聚合物。聚合物进而连接DNA、维生素D反应元件(VDRE),来刺激基因表达,从而调节了靶基因的转录,并调节肠道钙磷吸收、骨骼重构,维持钙的代谢平衡[7]。

VDR主要存在于经典的靶组织,如肾脏、骨骼、小肠。近年研究证明,VDR同样存在于呼吸系统。Ramirez等[8]证实维生素D受体存在于小鼠的胚胎成纤维细胞、肺成纤维细胞及上皮细胞中。Nguyen等[9]认为,大鼠肺泡II型细胞存在l,25(OH)2D3受体。Menezes等[10]发现VDR存在于人类支气管上皮细胞的组织。有研究报道,气道上皮细胞具有转化无活性维生素D为活性维生素D的功能,并证明维生素D可以通过VDR途径,参与气道固有免疫调节[10]。

维生素D通过与受体结合后,对机体钙磷代谢发挥重要作用。随着研究不断深入,发现VDR还可以通过免疫调节、炎性抑制、抗纤维化、诱导抗菌肽等对肺疾病的预防或治疗起到重要作用。

3 维生素D与慢性肺疾病的相关研究

国内外研究报道, l,25(OH)2D3与呼吸系统多种疾病的发生发展有相关性。在美国人口的NHANES III研究中发现,高水平的维生素D与较好的肺功能有相关性。据此推测其可能是通过其调节炎性反应,诱导抗菌肽,或作用于肌肉而实现的。Phokela等[11]指出, l,25(OH)2D3在肺组织中通过调节各肺泡表面蛋白mRNA及蛋白水平,从而参与宿主的防御及肺脏炎性反应控制作用。最近发现维生素D通过调节炎性细胞因子的产生和抑制炎性反应细胞的增殖途径发挥重要作用的调制免疫,控制炎性反应的作用[12]。

3.1 哮喘 最近流行病学数据显示,维生素D缺乏增加了重度哮喘加重的风险[13]。NHANES III数据分析,合并哮喘和维生素D缺乏的[25(OH)D3< 10 mg/L]患者近期发生上呼吸道片状感染的几率要高于>30 mg/L的患者[14]。

有关哮喘患儿的研究指出,高血清25(OH)D水平与抗炎药物治疗或住院的需求减低有关。一项横断面研究提出, 轻中度哮喘患者低水平的25(OH)D与哮喘控制不佳、肺功能低下、频繁的哮喘发作有关,并最终增加了激素的使用[14]。

维生素D在哮喘中的发病机制可能是：l,25(OH)2D3通过VDR信号通路，下调细胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)、一氧化氮合酶及环氧酶、黏附因子等的表达。

3.2 囊性纤维化(CF) CF是一种遗传性外分泌腺疾病,主要影响胃肠道和呼吸系统,通常具有慢性梗阻性肺部病变,胰腺外分泌功能不足和汗液电解质异常升高的特征。CF是白人中最常见的致寿命缩短的遗传性疾病。CF的跨膜电导调节改变导致了肺泡间隔增厚,阻止来源于肺上皮细胞的抗菌因素杀灭足量的细菌,引起额外的炎性反应以及呼吸衰竭。在CF中29%的患者血清25(OH)D浓度<30 μg/L。

维生素D在CF中的作用机制：(1)维生素D可以减少CF患者呼吸道感染机会。CF患者存在骨密度降低的风险。而补充维生素D后可以降低患者胸椎和肋骨骨折的风险,从而缓解无效的咳嗽和气道清除障碍[15]。(2)CF的IgG水平与血清25(OH)D 浓度呈负相关,说明维生素D水平与CF患者的炎性水平相关[16]。(3)维生素D在CF患者有生成抗菌肽类的作用。l,25(OH)2D3是减少病原体诱导抗菌肽mRNA表达的必要因素[17]。其中,LL-37抗菌肽对细菌、真菌、病毒均有抗菌活性。

3.3 肺结核(TB) 几个跨种族背景的研究证实了TB和维生素D缺乏存在正相关,研究指出TB患病组与对照组相比,其血清25(OH)D水平较低。

最近的临床试验证明,给予TB患者维生素D治疗,与健康对照组相比在24 h时可以增加结核分支杆菌的卡介苗发冷光,说明可以增强先天免疫反应。另一研究发现, 给予 TB儿童常规治疗并加用维生素D 2个月与安慰剂相比,临床症状改善,如发热减少,恶病质,淋巴结扩大的减少等研究[18]证实,给予肺结核患者常规治疗并每天加用10万U的维生素D,在6周时与仅用常规治疗的肺结核患者相比,有较高的痰转阴率。然而,痰转化率只有在那些维生素D组TaqI 维生素D受体多态性thett基因型统计更高[19]。

维生素D在肺结核中的作用机制可能是：(1)25(OH)D可以增强巨噬细胞对结核杆菌的抗菌能力。(2)分支杆菌激活TLR4受体导致VDR和CYP27B表达增加，致使25(OH)D向l,25(OH)2D3的转换增加继而通过VDR表达的抗菌肽也增加。

3.4 糖尿病肺病

3.4.1 维生素D与糖尿病： 随着来自临床试验及动物实验的深入研究,维生素D缺乏已经被视作糖尿病的危险因素。大量研究数据表明,无论1型或2型糖尿病及其并发症都与维生素D缺乏有密切关系。临床试验中,糖尿病患者组维生素D浓度比健康组显著降低[20]。丹麦的一项临床试验数据指出,低血浆浓度(25(OH)D)浓度和高BMI与糖尿病风险增加有关[21]。维生素D可能通过增加胰岛素分泌和敏感性,改善β细胞功能,减少促炎细胞因子和胰岛素抵抗,改善糖尿病的有害的生化影响[22]。有研究指出,1型和2型糖尿病的特点是重要的微量营养物质重大损失,其中包括维生素D;并且在积极补充后,可影响血糖控制和糖尿病并发症的风险[23]。

3.4.2 维生素D与糖尿病肺病：研究发现维生素D除与糖尿病的发生有关外,还与其多种并发症相关,而对糖尿病肺病的研究较少。研究发现，合并微血管病变的2型糖尿病患者的血清维生素D水平较对照组高。糖尿病肺病为糖尿病微血管病变的靶器官之一，糖尿病肺的微血管改变使患者的通气功能和弥散功能下降, 呼吸道感染几率上升等;糖尿病动物模型中,肺组织病理则表现为炎细胞浸润,细胞外间质增多。成纤维细胞及胶原蛋白增多的间质纤维化改变等。

多个临床研究发现:无论1型糖尿病还是2型糖尿病患者均存在肺功能异常。一项大型临床研究[24]指出:糖尿病患者无论是否有呼吸系统症状,均伴有不同程度的限制性肺功能损伤。有研究发现维生素D缺乏引起糖尿病合并肺部感染的风险是维生素D正常者的1.986倍(95%CI 1.231～3.205),维生素D水平与CRP、PCT升高呈负相关,说明维生素D减低与糖尿病肺部感染有关[25]。

一项糖尿病大鼠的研究提示，TLR4 介导的信号转导通路可能引起糖尿病大鼠肺组织的炎性损害;并发现l,25(OH)2D3可能通过抑制TLR4、NF-κB 表达和炎性反应改善糖尿病大鼠肺脏病变[26]。

Ramirez等[8]应用鼠模型研究ILD患者维生素D缺乏的病理生理机制。他们证实, l,25(OH)2D3能在肺成纤维细胞和上皮细胞两者中阻断TGF-β1的促纤维表型的诱导作用。一项动物纤维化的研究发现:纤维化组较对照组相比,维生素D的血清水平是降低的；l,25(OH)2D3参与肺泡细胞的成熟与分化以及表面蛋白的释放,说明肺泡可能是l,25(OH)2D3的主要靶标[27]。l,25(OH)2D3可能在转录水平通过阻止单核巨噬细胞诱导的细胞因子的生成,如白细胞介素-1α、白细胞介素-6、TNF-α,而实现抗纤维化作用。

4 结论

目前,有大量的证据证明维生素D是各种慢性肺部疾病的相关因素。而维生素D缺乏与肺疾病发生发展的因果关系、干预机制，目前仍不确定。在目前的研究中,是否能够通过补充维生素D来预防或治疗肺部疾病,以及维生素D的干预剂量等问题，有待于更多大型的研究来揭示。

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