登革热合并心脏受累的临床特征分析与评估

孔繁亮，赵强，吴同果

登革热合并心脏受累的临床特征分析与评估

孔繁亮，赵强，吴同果

目的：了解登革热患者的心脏受累情况，分析登革热合并心脏受累的临床特征。

方法：对我院收治的395例登革热患者进行分析。分别对患者的肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血肌酐，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、肌钙蛋白T（cTnT） 以及心电图（ECG）、超声心动图（UCG）进行分析；待登革热好转，对93例心肌酶升高的患者复查心肌酶。

结果：47.3%的患者出现CK升高，61.3%的患者出现CK-MB升高，42.5%的患者出现cTnT升高，22.4%的患者出现NT-proBNP升高；ECG异常者占37.2%，UCG异常者占29.9%；65.5%患者心肌酶超过4天才开始明显降低或降至正常；既往没有心脏病史的患者中 cTnT、 NT-proBNP、ECG和UCG异常的发生率均明显少于既往有心脏病史患者（17.7% vs 60.8%，4% vs 32.3%，25.1% vs 51.7%，15.7% vs 41.7%，P均＜0.01）；心力衰竭（HF）的患者中CK-MB、cTnT、ECG和UCG异常的发生率均明显高于无HF的患者（75.8% vs 53.2%，85.5% vs 31.7%，87.1% vs 31.7%，63.8% vs 17.0%，P均＜0.01）；≥65岁老年患者的cTnT、NT-proBNP、ECG和UCG异常的发生率均明显高于＜65岁患者（64.4% vs 7.7%，32.2% vs 4.9%，53.4% vs 21.8%，38.9% vs 14.1%，P均＜0.01）。

结论：≥65岁老年患者及有心脏病史的患者一旦感染登革热病毒，容易出现心脏受累。可根据CK、CK-MB、cTnT、NT-proBNP、ECG以及UCG对登革热患者进行评估，以及早预防各种心脏并发症。

登革热；心肌疾病；诊断

Objective: To understand the cardiac involvement of Dengue fever patients and to analyze the clinical characteristics of Dengue fever combining cardiac complications.

Methods: A total of 395 patients of Dengue fever treated in our hospital were analyzed. Blood levels of CK, CK-MB, CTnT, NT-proBNP were examined, ECG and echocardiography (UCG) were conducted in all patients. Upon Dengue recovery, the levels of CK and CK-MB were re-examined in patients with elevated indexes.

Results: Overall, there were 47.3% patients with increased CK, 61.3% with increased CK-MB, 42.5% with increased CTnT and 22.4% with increased NT-proBNP; 37.2% patients with abnormal ECG and 29.9% with abnormal UCG. There were 65.5% patients showing CK and CK-MB reduction more than 4 days upon Dengue recovery. Compared to those without the history of heart disease (HD), the patients with HD history had the higher abnormal rates of CTnT (17.7 vs 60.8) %, NT-proBNP (4 vs 32.3) % and ECG (25.1 vs 51.7) %, UCG (15.7 vs 41.7) %, all P＜0.01. The abnormal rates in patients with heart failure (HF) were higher than those without HF as in CK-MB (75.8 vs 53.2) %, cTnT (85.5 vs 31.7) % and ECG (87.1 vs 31.7) %, UCG (63.8 vs 17.0) %, all P＜0.01. The abnormal rates in elder patients were higher than non-elder patients as in CTnT (64.4 vs 7.7) %, NT-proBNP (32.2 vs 4.9) % and ECG (53.4 vs 21.8) %, UCG (38.9 vs 14.1) %, all P＜0.01. The patients with elder age and HD history were more likely to have cardiac involvement upon Dengue infection.Conclusion: Blood levels of CK, CK-MB, CTnT, NT-proBNP and ECG, UCG could be used to evaluate the patients with Dengue fever in order to prevent the cardiac complications at the early stage.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1195.)

登革热是虫媒传染病，由登革热1～4型病毒感染导致，主要通过白纹伊蚊叮咬传播，流行于热带、亚热带地区[1]。随着世界各地旅游业发展，最近登革热渐渐成为全球性疾病，全球每年有3亿9千万人感染登革热[2]。登革热过去分为登革热（DF）、登革出血热（DHF）、登革热休克综合征（DSS）。2009年开始，世界卫生组织（WHO）把登革热分为登革热和重症登革热。虽然大部分登革热感染都是亚临床表现或症状相对较轻，但据统计有1%～5%患者会出现一系列严重并发症，包括多器官功能衰竭、出血、血浆渗漏、休克[3]。

近年来，广东地区每年几乎均发生不同程度的登革热流行，2014-08至2014-12，广州局部地区爆发登革热流行，截至2014-12-01，广东省卫生和计划生育委员会统计出全省共45 171例登革热病例，其中广州市出现37 354例。本文对广州市红十字会医院收治并确诊的登革热患者395例进行回顾性研究，分析患者心脏受累情况，探索登革热并心脏受累的特征与诊断。

1　资料与方法

一般资料：分析 2014-08至2014-11期间在广州市红十字会医院住院的登革热患者395例资料。所有患者均符合我国登革热诊疗指南2014版的诊断标准[4]。临床诊断病例：符合登革热临床表现，有流行病学史，并有白细胞、血小板同时减少，单份血清登革热病毒特异性IgM抗体阳性；确诊病例：疑似或临床确诊病例，急性期血清检测出NS1抗原或病毒核酸，或分离出登革热病毒或恢复期血清特异性IgG抗体滴度呈4倍以上升高。分析所有患者的临床资料，并分别比较有心脏病史和无心脏病史患者、有心力衰竭和无心力衰竭症状患者、≥65岁患者和＜65岁患者心肌酶学指标、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）及心电图和超声心动图异常情况，并分析肾功能对这些指标的影响。

实验室检测指标：所有患者均分别于就诊的1～2d内检查肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、血肌酐；部分患者在院期间检测NT-proBNP、心肌肌钙蛋白T（cTnT），部分心肌酶升高患者复查心肌酶水平。按照2014中国心力衰竭诊疗指南，NT-proBNP正常参考值为：＞75岁患者，＜1800 pg/ ml；50～75岁患者，＜900 pg/ml；＜50岁患者，＜450 pg/ml。所有患者入院即完善心电图检查，部分患者完善超声心动图检查。采用酶联免疫吸附法检测登革热IgM抗体，采用金标法检测登革热NS1抗原、反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测登革热病毒核酸。

仪器和试剂：血清酶学检查仪器为日立-7600全自动生化分析仪；肌酐检查仪器为贝克曼DXC600全自动生化分析仪，NT-proBNP和cTnT检查仪器为瑞士罗氏e411全自动电发光免疫分析仪，以上所用试剂均为各种仪器的相应配套试剂。

统计学处理：采用SPSS 13.0软件作统计学分析。所有计量资料数据均用均数±标准差表示，计量资料间均数的差异比较用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

患者的临床表现特点（表1）：47.3%的患者出现CK升高，61.3%的患者出现CK-MB升高，42.5%的患者出现cTnT升高，22.4%的患者出现NT-proBNP升高。大部分患者症状轻微，出现心悸、胸闷、胸痛、气促的患者分别仅占12.2%、11.1%、2.8%、17.2%，有62例患者出现不同程度的心力衰竭（HF），仅有8例患者出现严重的HF合并其他器官损害，最终诊断为重症登革热。随访6个月，362例（91.6%）患者无明显胸痛、胸闷、气促以及HF发作，预后良好，但仍有33例（8.4%）年龄＞70岁的患者，既往合并高血压及冠心病，出院后仍再发HF，病情反复，最终5例死于HF。

其中对93例心肌酶升高的患者进行复查，心肌酶均有明显下降（P均＜0.01），65.5%患者心肌酶超过4 d才开始明显降低或降至正常。

表1　395例登革热患者的临床特征和实验室检查结果[例(%)]

有306例患者检测cTnT，既往没有心脏病史患者中 cTnT升高的患者比例明显少于既往有心脏病史患者（P＜0.01）； 280例患者检测NT-proBNP，既往没有心脏病史患者中NT-proBNP升高的患者比例明显低于既往有心脏病史患者（P＜0.01）； 所有患者均进行心电图检查， 其中197例患者进行超声心动图检查，既往没有心脏病史的患者ECG和UCG异常的发生率均显著低于既往有心脏病史患者（P均＜0.01，表2）。

表2　既往没有心脏病史与既往没有心脏病史患者的相关指标比较[例（%）]

62例出现不同程度心力衰竭症状的患者中，CK-MB升高和CTnT升高的患者比例均显著高于未无心力衰竭的患者（P均＜0.01）另外，其ECG和UCG异常的发生率较未发生心力衰竭的患者显著增加（P均＜0.01，表3）。

表3　有心力衰竭症状和无心力衰竭症状患者的相关指标比较[例(%)]

≥65岁患者中cTnT升高及NT-proBNP升高的患者比例明显高于＜65岁患者（P均＜0.01）。另外，≥65岁患者中ECG和UCG异常发生率均较＜65岁患者显著升高（P均＜0.01）。≥65岁患者中高血压、冠心病及高血压合并冠心病的患病率均显著高于＜65岁患者（P均＜0.01，表4）

表4　≥65岁患者与＜65岁患者的相关指标比较[例(%)]

肾功能对CK、CK-MB、cTnT、NT-proBNP的影响：与CK水平升高的187例患者与CK水平正常的208患者相比肌酐水平差异无有统计学意义[（81.08±81.14）mmol/L vs（78.03±45.65）mmol/L，P=0.393]；CK-MB正常的153例患者与CK-MB水平升高的242例患者相比肌酐水平差异无统计学意义[（87.80±94.32）mmol/L vs (74.48±41.05) mmol/L，P=0.100]。cTnT水平正常的176例患者与cTnT水平升高的130例患者相比肌酐水平差异有统计学意义[（70.30±18.54）mmol/L vs (100.52±90.91）mmol/L，P＜0.001]，NT-proBNP正常的218例患者与NT-proBNP水平升高的62例患者相比肌酐水平差异有统计学意义[（78.05±50.06 ）mmol/L vs（104.13±98.83）mmol/L，P=0.049]。

3　讨论

登革热心肌炎确诊理论上依靠心内膜活检，心脏核磁共振可进一步提高心肌炎的诊断准确率[5,6]，但在目前登革热流行地区，这两项检查并没有作为常规检查。最新的指南强调心肌炎一线检查的重要性[7]，例如心肌坏死标记物、ECG、UCG，另外结合患者症状、体查、既往史，可对登革热合并心脏受累进行初步评估。本研究发现，大部分登革热合并心脏受累的患者症状轻微，多数没有胸痛、胸闷、气促等症状，仅表现为心肌酶升高、ECG、UCG异常，表明大部分登革热心肌受累均为亚临床表现。其他研究也表明登革热引起心脏受累的临床表现多种多样，轻者可以无明显临床症状，仅表现为辅助检查的异常，心肌坏死标志物升高、心律失常或心肌损伤的ECG表现及超声心动图提示心脏功能受损，严重的患者可出现胸闷、胸痛、气促等HF表现。甚至出现罕见的重症暴发型心肌炎、猝死[8，9]。部分患者由于血浆渗漏导致低血容量、血压降低、甚至休克[10,11]。

但本研究发现，既往没有心脏病史与有心脏病史患者相比，CK及CK-MB升高的患者比例无明显差异，考虑CK及CK-MB对心脏损害的特异性远低于cTnT，而且容易受横纹肌损害影响[12,13]。登革热患者发热后普遍存在横纹肌损害，临床上往往很难充分排除心肌坏死标志物的非心原性升高，从而影响既往没有心脏病史与既往有心脏病史患者的心肌酶改变。相对CK和CK-MB，cTnT是心肌损害的敏感指标，对心肌炎诊断更具敏感性[14]，本研究还表明有心脏病史的患者一旦患有登革热，容易出现心肌损害。

本研究发现147例（37.2%）患者出现ECG异常，主要包括窦性心律失常81例（20.5%），ST段、T波及ST-T改变共有25例（6.3%），其余还包括Ⅰ度房室传导阻滞、右束支传导阻滞、房性早搏、室性心动过速等；59例（29.9%）出现UCG异常，其主要表现为室壁节段性运动障碍（22.3%），LVEF降低有13例（6.6%），而仅有9例出现心包积液（4.6%）。此两项辅助检查的异常对诊断心脏受累更具有敏感性，提示登革热合并心脏器质性改变并不罕见。Khongphatthanayothin等[15]研究表明，只有29%登革热患者出现ECG异常，主要为窦性心律失常及房室传导阻滞；Yacoub等[16]研究发现有35%患者出现ECG异常，包括Ⅰ度房室传导阻滞、窦性心动过缓、T波改变、ST段改变；而Kularatne 等[17]研究则发现高达62.5%患者出现ECG异常，主要表现为窦性心动过缓、T波改变、ST段改变以及右束支传导阻滞。有学者对登革热合并心肌坏死标志物升高的患者行UCG检查，发现40%出现UCG异常，包括室壁阶段性运动障碍（30%）、LVEF降低（10%）和心包积液（10%）[8]；Kabra等[18]发现16.7%患者UCG表现为LVEF＜50%，而Wali 等[19]则发现仅有6.7% DF患者、13.8% DHF患者和36% DSS患者出现LVEF＜50%；而Lewandrowski等[14]采用心肌彩色多普勒成像（TDI），能更精确测量心脏的收缩和舒张功能，发现有45%患者出现收缩功能损害，42%出现舒张功能损害。

本研究还发现合并HF的患者仅占22.4%，表明登革热心脏受累以亚临床表现为主，出现HF较少。出现HF的患者中CK-MB、CTnT升高、ECG及UCG异常的患者比例均较未出现HF患者明显升高，表明登革热合并HF与心肌受损有密切关系，提示CK-MB、cTnT升高、ECG及UCG异常均是HF的重要预测因子。Salgado等[20]研究表明，CK-MB是登革热病毒诱发的心肌损害的独立指标，虽然上文已述大部分研究表明CK-MB对心肌受损的敏感性不及cTnT，但其对登革热合并心肌受累以及HF的提示作用不能被忽视。

180例既往有心脏病史的患者，感染登革热后，34.3%出现HF，提示有心脏基础病的患者，感染登革热后，进展为HF的可能性较大。已经患有心脏疾病的患者再患登革热时，容易出现心脏受累，也容易发展为HF。

目前关于老年人（≥65岁）登革热相关研究很少，这部分人群基础病多且免疫力差，而且是心血管疾病高发人群，患登革热后容易出现严重并发症，尤其是HF、心原性休克、猝死[21]。本研究发现≥65岁患者cTnT、NT-proBNP升高和ECG、UCG异常的患者比例明显高于＜65岁患者（P均＜0.01），表明老年人心脏功能差，患登革热后更容易出现心脏受累，甚至更容易发展为HF。

虽然CK、CK-MB、cTnT、NT-proBNP容易受肾功能影响[22,23]，本研究中表明CK和CK-MB的升高与肾功能无关，而cTnT和NT-proBNP的升高似乎受肾功能影响，但22个肾功能异常的患者中，有16例出现严重心肌受损及HF，这部分患者出现cTnT与NT-proBNP升高是情理之中，并非由于肾功能差导致其升高。只有3例仅有cTnT轻度升高，难以鉴别其到底是肾功能影响还是存在心肌损害，其余3例cTnT及NT-proBNP均正常，考虑到病例较少，可基本认为该研究肾功能异常对CK、CKMB、cTnT、NT-proBNP均没有明显影响。

关于登革热心肌损害后心肌损伤标志物的变化规律，目前仍缺乏相关研究，本研究发现，登革热病情好转后，心肌损伤标记物普遍明显下降，大部分能恢复正常。急性心肌梗死患者，一般3～4天心肌损伤标记物CK-MB即恢复正常[24]，但对于大部分登革热心肌损害患者，其心肌损伤标志物CK-MB需5～6天甚至更长时间才能恢复正常。登革热心肌损害后心肌损伤标记物的变化规律，需要进一步研究。有研究表明登革热引起血管内皮损害，导致血浆渗漏，但这种血浆渗漏缓慢且持续时间长，可认为登革热对血管内皮的损害是一个缓慢且较持久的过程，期间体内代偿机制与修复渐渐激活，所以发生登革热休克综合征的患者很少，不同于流行性出血热[25,26]。

登革热心肌损害可能也是一个缓慢的病理过程，心肌损伤标志物升高持续时间较长，当体内代偿机制渐渐激活，心肌受损即得到修复，可以解释为什么登革热暴发型心肌炎很罕见。但是，目前仍缺乏相关研究，一切仍没有定论。当难以鉴别登革热心肌损害还是登革热合并急性心肌梗死时，需要进行18导联ECG动态观察、心肌酶谱变化规律、冠状动脉造影等检查。

我们认为，一旦确诊登革热，需检测心肌坏死标志物（cTnT及NT-proBNP甚至CK-MB均有较高敏感性及特异性），但临床上往往难以排除登革热引起的非心原性心肌坏死标志物升高，需尽快完善ECG及UCG，当以上检查均出现异常，需高度怀疑登革热合并心脏受累，及早干预，尽可能减少严重并发症发生。

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（编辑：许菁）

Clinical Characteristics and Evaluation in Dengue Fever Patients Combining Cardiac Involvement

KONG Fan-liang, ZHAO Qiang, WU Tong-guo.
Department of Cardiology, Guangzhou Red Cross Hospital, Medical College of Jinan University, Guangzhou (510220), Guangdong, China
Corresponding Author: WU Tong-guo, Email: wutongguo@souhu.com

Dengue fever; Cardiamyopathies; Diagnosis

510220 广东省，广州市红十字会医院 暨南大学医学院附属广州市红十字会医院 心血管医学部

孔繁亮 硕士研究生 主要从事心血管疾病研究 Email：www.rocket1989@163.com 通讯作者：吴同果 Email:wutongguo@souhu.com

R54

A

1000-3614（2015）12-1195-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.015

（2015-04-01）