伐尼克兰对尼古丁依赖的急性冠状动脉综合征患者血浆炎性细胞因子影响的研究

2015-12-08陈希伟梁雅梁德明李彪何芸赵强蔡玉华韦建瑞

中国循环杂志 2015年12期

陈希伟，梁雅，梁德明，李彪，何芸，赵强，蔡玉华，韦建瑞

陈希伟，梁雅，梁德明，李彪，何芸，赵强，蔡玉华，韦建瑞

目的：观察应用酒石酸伐尼克兰干预尼古丁依赖的急性冠状动脉综合征（ACS）患者戒断烟草依赖后血管内皮功能和炎性细胞因子的变化情况，了解药物戒断治疗对尼古丁依赖的ACS患者血管内皮功能和炎性细胞因子的影响。

方法：入选在本院心血管内科住院、吸烟超过10支/d、吸烟10年以上、中度及中度以上尼古丁依赖的ACS确诊患者，随机分为药物戒断组（入院后即给予口服酒石酸伐尼克兰）和干戒组（不应用药物辅助戒断），维持治疗2周，均配合每日10～30 min的宣教及戒烟咨询。入选时采集全部患者的基线水平，同时留血标本检测一氧化氮（NO）、白细胞介素-6（IL-6）和内皮素-1（ET-1）水平，治疗2周后复测。

结果：共入选104例符合入选标准的ACS患者，药物戒断组和干戒组各52例。治疗后，两组患者的ET-1水平[药物戒断组：（33.950±1.439）ng/L vs （170.198±12.602）ng/L；干戒组：（60.795±7.036）ng/L vs （170.511±12.374）ng/L]以及药物戒断组的IL-6水平[（0.103±0.020）ng/L vs （0.307±0.051）ng/L]均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的NO水平较治疗前稍降低，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，药物戒断组患者的ET-1[（33.950±1.439）ng/L vs （60.795±7.036）ng/L]及IL-6水平[（0.103±0.020）ng/L vs （0.258±0.042）ng/L]较干戒组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但NO水平的组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论：本研究提示，与不用药干戒相比，应用酒石酸伐尼克兰戒断可以有效地抑制尼古丁依赖ACS患者血浆细胞炎性因子的释放，并改善患者血管内皮功能，对患者有心血管保护作用。

急性冠状动脉综合征；尼古丁；吸烟戒断

Objective: To observe the impact of vareniline tartrate on vascular endothelial function and infammatory factor releasing in acute coronary syndrome (ACS) patients with nicotine dependence after smoking withdrawal treatment.

Methods: We recruited the in-hospital ACS patients who were smoking ≥10 cigarettes/day for more than 10 years with at least moderate nicotine dependence, and randomly divided them into 2 groups: Varenicline group, the patients received oral medication for 2 weeks and Self withdrawal group, the patients without medication assistance. n=52 in each group. All patients received (10-30) min daily mission and consulting for quit smoking for 2 weeks. The basic information was recorded and blood levels of NO, IL-6 and ET-1 were compared before and after withdrawal treatment.

Results: Compared with they were before, after 2 weeks withdrawal treatment, in Varenicline group, blood levels of ET-1 decreased as (33.950 ± 1.439) ng/L vs (170.198 ± 12.602) ng/L and IL-6 decreased as (0.103 ± 0.020) ng/Lvs (0.307 ± 0.051) ng/L; in Self withdrawal group, ET-1 decreased as (60.795 ±7 .036) ng/L vs (170.511 ± 12.374) ng/L, all P＜0.05; while NO levels were similar, P＞0.05. After treatment, ET-1 level in Varenicline group (33.950 ± 1.439) ng/L was lower than Self withdrawal group (60.795 ± 7.036) ng/L and IL-6 level in Varenicline group (0.103 ± 0.020) ng/L was also lower than Self withdrawal group (0.258 ± 0.042) ng/L, all P＜0.05; while NO levels were similar between 2 groups, P＞0.05.

Conclusion: Compared with self withdrawal, varenicline tartrate may effectively inhibit infammatory factor releasing in ACS patients with nicotine dependence, and therefore improve the vascular endothelial function.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1161.)

急性冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点、急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征。据统计，因ACS致死的患者约占所有死亡人数的15%，ACS患者冠状动脉斑块不稳定与血管壁炎症和全身性炎症反应密切相关[1-3]。研究发现，C反应蛋白（CRP）、血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-37（IL-37）可能参与了ACS 患者的炎症过程[4,5]，是ACS患者死亡风险增加的独立危险因素之一[6]。在合并尼古丁依赖的ACS患者中，尼古丁可进一步导致IL-6等炎性细胞因子分泌增加，加重血管内皮功能紊乱，并导致一系列炎性细胞因子浓度升高和急性非致死性心肌梗死风险增加，而戒烟可使纤维蛋白原浓度降低以及纤维蛋白原的合成速度明显减慢，实现心血管早期获益[7-11]。然而，对尼古丁依赖患者进行急性尼古丁戒断会导致强烈的全身性炎症反应，并影响患者的生存率[12]。因此，为尼古丁依赖的ACS患者提供恰当的尼古丁戒断方法，在实现尼古丁戒断的同时改善戒断症状、减轻全身性炎症反应是ACS患者临床治疗的重要措施之一。

酒石酸伐尼克兰是烟碱型乙酰胆碱受体α4β2亚型的选择性部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。伐尼克兰可竞争性地与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体（α4β2nAChR）结合且部分激活受体，引起减半的受体应答效应，从而使患者体内多巴胺维持相对较低的水平，避免戒烟过程中因多巴胺水平过低而产生的吸烟渴求和戒断症状[13]。但是，目前尚不知道尼古丁拮抗治疗是否可以改善尼古丁依赖的ACS患者急性戒断相关的全身性炎症反应。

本研究通过动态、定量检测血浆一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、IL-6等指标，观察尼古丁依赖的ACS患者进行无药物干预戒断烟草依赖（干戒）或应用酒石酸伐尼克兰戒断烟草依赖（药物戒断）后血管内皮功能和炎性细胞因子的变化情况，明确药物戒断治疗对尼古丁依赖的ACS患者血管内皮功能和炎性细胞因子的影响，评估两种方法对合并尼古丁依赖的ACS患者急性戒断期全身炎症反应及血管内皮功能的影响。

1　资料与方法

研究对象：入选2011-10至2014-09本院心血管内科住院的中度及中度以上尼古丁依赖的ACS患者104例。入选标准：确诊ACS，伴明确吸烟史（吸烟超过10支/d，吸烟10年以上），且中度及中度以上尼古丁依赖（Fagerstrom尼古丁依赖量表测定尼古丁依赖程度≥4分）。ACS患者严格按照中华医学会心血管病学分会2007年制定的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》及 2010年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中的诊断标准确诊，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛患者。排除标准：（1）年龄＜18岁，妊娠或哺乳的女性患者；（2）合并急性或慢性肾功能不全、糖尿病或糖耐量受损、心脏瓣膜疾病、心肌病、严重肝肾疾病、急性脑血管疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、严重胃肠道疾病或对酒石酸伐尼克兰过敏的患者；（3）伴有精神焦虑或严重的精神症状，包括行为改变、兴奋或沮丧的情绪、自杀想法和自杀行为等。

研究对象分组：所有病例均应用Fagerstrom尼古丁依赖量表测定尼古丁依赖程度（1～3分为轻度依赖，4～6分为中度依赖，＞7分为重度依赖），给予标准冠心病二级预防方案治疗，包括应用血管紧张素转换酶抑制/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类药物及双联抗血小板药物（阿司匹林肠溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg），必要时行经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗。

入选患者被随机分成两组，药物戒断组（n=52）入院后即每日口服酒石酸伐尼克兰（商品名为畅沛，辉瑞制药有限公司生产），具体治疗方案：0.5 mg，1次/d，连续3 d；0.5 mg，2次/d，连续4 d；此后增至1 mg，2次/d，共治疗2周。干戒组（n=52）不应用药物辅助戒烟。所有患者每日接受10～30 min的宣教及戒烟咨询。

基线资料收集及血标本检测：入选时采集全部患者的吸烟史、酗酒史以及高血压病、糖尿病和冠心病家族史等信息。次日清晨空腹抽静脉血，检测总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、血糖、糖化血红蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮、总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶等指标水平。同时留血标本检测NO、IL-6和ET-1水平，并于治疗2周后再次检测上述指标。NO 测定采用硝酸还原酶法，试剂盒由上海基恩科技有限公司提供；ET-1测定采用放射免疫法，试剂盒由原子高能所股份有限公司提供；IL-6采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（BA-ELISA）法测定，试剂盒由北京博奥森生物技术有限公司提供。

统计学分析：所有资料采用 SPSS 16.0 软件包进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，基本资料组间比较采用t检验，构成比数据之间比较采用卡方检验；计量资料不符合正态分布时，组间均数比较采用Mann-Whitney U 秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

两组患者的基本资料比较（表1）：入选2011-10至2014-09在本院心血管内科住院、符合入选标准的ACS患者104例，其中男性98例，合并饮酒患者9例，有高血压病、糖尿病或冠心病家族史患者65例，均给予标准冠心病二级预防方案治疗，必要时行PCI治疗。患者被随机分成两组：药物戒断组（n=52）入院后即每日给予口服酒石酸伐尼克兰，干戒组（n=52）不应用药物辅助戒烟，所有患者每日接受10～30 min的宣教及戒烟咨询，共维持治疗2周。两组患者在基本特征、冠心病二级预防治疗、PCI治疗比例、吸烟量和尼古丁依赖程度等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组患者治疗前后的临床资料比较（表2）：完成治疗后，两组患者均症状缓解、临床控制良好出院，两组均无死亡及病情恶化病例。治疗后，两组患者的体重指数、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿酸、肌酐、总胆红素、直接胆红素和丙氨酸氨基转移酶等指标较治疗前的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1　两组患者的基本资料比较

表2　两组患者治疗前后的临床资料比较

两组患者治疗前后ET-1、IL-6及NO等指标比较（表3）：治疗后，两组患者的ET-1水平以及药物戒断组的IL-6水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），干戒组的IL-6水平均较治疗前未明显降低（P＞0.05）；两组患者治疗后的NO水平较治疗前稍降低，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，药物戒断组患者的ET-1及IL-6水平较干戒组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但NO水平的组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3　两组患者治疗前后内皮素-1、白细胞介素-6及一氧化氮等指标比较

注：与本组治疗前比*P＜0.05；与干戒组治疗后比△P＜0.05

项目药物戒断组（n=52）干戒组（n=52）治疗前治疗后治疗前治疗后内皮素-1(ng/L）170.198±12.60233.950±1.439*△170.511±12.37460.795±7.036*白细胞介素-6(ng/L） 0.307±0.0510.103±0.020*△0.307±0.0480.258±0.042一氧化氮(μmol/L） 0.490±0.0900.453±0.0910.489±0.0850.446±0.084

3　讨论

ACS患者的冠状动脉易损斑块与血管壁炎症和全身性炎症反应密切相关。在尼古丁依赖的ACS患者中，尼古丁可进一步导致IL-6等炎性细胞因子分泌增加，加重血管内皮功能紊乱，并导致一系列炎性细胞因子浓度升高和临床不良事件，其主要机制包括：（1）加重血管内皮细胞氧化应激，使内皮细胞超氧阴离子增加，NO活性下降，同时促进环氧化酶依赖性和非依赖性花生四烯酸产生，损害内皮依赖性血管舒张功能；（2）促进内皮细胞因子及内皮细胞黏附分子表达，加重组织和器官损伤；（3）促进血管内皮细饱凋亡；（4）抑制内皮细胞迁移，而内皮细胞迁移延迟会导致血管内皮重塑不完整，从而解除接触抑制状态使内皮细胞功能受损，加速动脉硬化进程；（5）增加氧化型低密度脂蛋白颗粒抗体水平，影响脂质代谢，从而影响动脉血管内皮功能；（6）改变炎症标志物水平以及糖基化终产物水平，影响动脉内皮功能[14,15]。Barua等[16]研究发现，吸烟使纤维凝块变细、弹性降低，并对溶纤酶产生抵抗及改变其渗透性，这是血栓形成的另一诱发因素。

酒石酸伐尼克兰可竞争性地与尼古丁乙酰胆碱受体结合且部分激活受体，引起减半的受体应答效应，从而使患者体内多巴胺维持在相对较低的水平，避免戒烟过程中因多巴胺水平过低而产生的吸烟渴求和戒断症状；同时它占据尼古丁结合位点并阻断其作用，从而起到拮抗尼古丁的作用，即使患者用药期间仍吸烟，体内多巴胺水平也不可能达到原来的高度，因此患者无法获得同样程度的满足感，吸烟欲望下降[13,17,18]。Eisenberg 等[19]研究发现，酒石酸伐尼克兰可以减少住院ACS患者的烟草依赖程度及提高戒断成功率；Kobayashi 等[20]发现，酒石酸伐尼克兰可能通过改善血管内皮功能而降低血管张力。Ockene等[21]通过临床病例观察提出，对于无抑郁史或精神疾病的慢性稳定性烟草依赖的冠心病患者，伐尼克兰是一种安全、可靠的药物。

本研究选取104例尼古丁依赖的ACS患者，通过动态、定量检测NO、ET-1和IL-6等指标，发现药物戒断组应用伐尼克兰干预进行烟草戒断后，患者的血浆IL-6及ET-1水平较治疗前均明显下降（P＜0.05）；干戒组患者的血浆ET-1水平较治疗前明显下降（P＜0.05），血浆IL-6水平较治疗前有下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；药物戒断组治疗后的血浆IL-6和ET-1水平明显低于干戒组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的血浆NO水平无明显差异（P＞0.05）。本研究提示，对于尼古丁依赖的ACS患者，与干戒相比，应用酒石酸伐尼克兰可以有效减轻患者血浆中炎性细胞因子释放，并能有效控制急性戒断过程中的血浆炎性细胞因子释放，减轻血管内皮功能损伤。因此，重视尼古丁依赖的ACS患者急性戒断过程中血管内皮功能和炎性细胞因子的变化并早期予以药物戒断治疗，可有效改善患者的全身炎症反应及血管内皮功能。但研究过程中我们发现，两组患者的血浆NO水平较治疗前虽有所下降，但差异无统计学意义，可能受NO代谢速度快等因素干扰，未能显现出干预措施对NO水平的真实影响。本研究尚未观察到药物戒断措施对尼古丁依赖的ACS患者的急性期心血管事件、心血管死亡风险及戒断成功率的影响，需要继续扩大样本及延长观察时间明确药物戒断措施对尼古丁依赖的ACS患者的临床预后的影响。

综上所述，对于中度及中度以上尼古丁依赖的ACS患者急性戒断过程中血管内皮功能和炎性细胞因子的变化情况，早期予以酒石酸伐尼克兰戒断治疗可有效地改善全身炎症反应及血管内皮功能。

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（编辑:朱柳媛）

Impact of Varenicline on Plasma Inflammatory Factor Releasing in Acute Coronary Syndrome Patients With Nicotine Dependence

CHEN Xi-wei, LIANG Ya, LIANG De-ming, LI Biao, HE Yun, ZHAO Qiang, CAI Yu-hua, WEI Jian-rui.
Department of Cardiology, Guangzhou City Red Cross Hospital, Guangzhou (510220), Guangdong, China
Corresponding Author: WEI Jian-rui, Email: jianruiw@163.com

Acute coronary syndrome; Nicotine; Tobaco use cessation

广东省科技厅2011年立项课题（2011A030400013）

510220 广东省，广州市红十字会医院心血管医学部

陈希伟副主任医师硕士主要从事心血管重症监护及冠心病介入治疗研究 Email：cxw1952@163.com 通讯作者：韦建瑞

Email：jianruiw@163.com

R54

1000-3614（2015）12-1161-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.007

（2015-05-11）