心脏移植患者基础甲状腺激素水平对其预后的影响

张璇，王文尧，杨敏，张阔，廖中凯，黄洁，唐熠达

临床研究

心脏移植患者基础甲状腺激素水平对其预后的影响

张璇，王文尧，杨敏，张阔，廖中凯，黄洁，唐熠达

目的：分析心脏移植的终末期心力衰竭（心衰）患者的基线甲状腺激素水平对心脏移植术后围手术期恢复及远期预后的影响。

方法：连续入选2009-09至2014-07在我院接受心脏移植的终末期心衰患者共计270例，根据其基础血清促甲状腺激素（TSH）水平分成三组：TSH＜0.55、0.55～2.50、＞2.50 mIU/L。观察其围术期恢复状况及远期预后。

结果：本研究入选270例患者，平均年龄(44.58±13.30)岁，男性228例，占84.4%，女性42例，占15.6%。术后平均随访时间(31.88±17.48)个月，随访率100%。此组患者中甲状腺功能减退的比例总计占到41.8%，其中低T3综合征46例（17.0%），亚临床甲减56例（20.7%），临床甲减11例（4.1%）。心脏移植患者的甲状腺激素水平低下的比例远高于一般人群。围手术期恢复状况，不同TSH分组下重症监护室停留时间和机械通气时间未见统计学差异（P＞0.05），但均以TSH 0.55～2.50 mIU/L组为最低，TSH＞2.50 mIU/L组为最高。远期预后方面，无论是单因素、多因素Cox分析，还是Kaplan-Meier生存曲线，均提示TSH＞2.50 mIU/L是影响预后的独立危险因素，随着TSH增大，患者预后不良。

结论：对于终末期心衰行心脏移植的患者，TSH＞2.50 mIU/L是影响预后的独立危险因素。

心脏移植；甲状腺激素类；促甲状腺素；存活率

Objective: To analyze the basic thyroid hormone level on long term prognosis and peri-operative recovery in patients after heart transplantation (HT) at the terminal stage of heart failure (HF).

Methods: A total of 270 consecutive patients who received HT at the terminal stage of HF in our hospital from 2009-09 to 2014-07 were retrospectively studied. According to serum levels of thyroid stimulating hormone (TSH), the patients were divided into 3 groups: TSH ＜ 0.55 mIU/L group, TSH (0.55-2.5) mIU/L group and TSH ＞ 2.5 mIU/L group. The peri-operative recovery condition and long term prognosis were observed and compared among 3 groups.

Result: The average age of patients was at (44.58 ± 13.30) years including 228 (84.4%) male and 42 (15.6%) female. The average post-operative follow-up period was (31.88 ± 17.48) months with 100% follow-up rate. There were 41.8% of patients with hypothyroidism, and 46 (17.0%) patients with low T3 syndrome, 56 (20.7%) with subclinical hypothyroidism and 11 (4.1%) with clinical hypothyroidism. The ratio of low level thyroid hormone in HT patients was much higher than general population. For peri-operative recovery, the ICU stay time and mechanical ventilation time were similar among 3 groups, P＞0.05, while TSH (0.55-2.50) mIU/L group had the shortest times and TSH ＞ 2.50 mIU/L group had longest times. For long term prognosis, no matter uni-/multi- aviate regression analysis or Kaplan-Meier surviving curve all suggested that TSH ＞ 2.50 mIU/L was the independent risk factor infuencing the prognosis of HT patients at the terminal stage of HF. Upon TSH increasing, the patients would have worse prognosis accordingly.

Conclusion: Serum level of TSH ＞ 2.50 mIU/L was the independent risk factor in HT patients at the terminal stage of HF.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1173.)

在心力衰竭（心衰）患者中大约有30%合并有甲状腺激素水平降低，且随着心衰程度的加重其甲状腺激素水平更低；并且甲状腺激素水平低下的心衰患者的预后也更差[1,2]。对于终末期心衰行心脏移植的患者，甲状腺激素水平对于这类患者血流动力学和预后的影响目前研究较少，本研究旨在通过回顾分析我院接受心脏移植的终末期心衰患者的基线甲状腺激素水平了解其对术后恢复及预后的影响。

1　资料与方法

1.1病例入选

连续入选2009-09至2014-07在我院接受心脏移植的晚期心衰患者共计270例，其中心脏原发病为心肌病212例（78.5%），冠状动脉粥样硬化性心脏病40例（14.8%），瓣膜病5例（1.8%），先天性心脏病4例（1.5%）和其他9例（3.3%）。自入选至2015-01对270例患者进行了随访。

1.2临床资料搜集

经常规抗心衰药物治疗无效后，经我院伦理委员会讨论通过有心脏移植手术指证的晚期心衰患者，经患者本人及家属知情同意后入选本研究。首先完善病史采集，从我院的心脏移植数据库中提取患者术前资料，包括基本资料[年龄、性别、身高、体重、体重指数（BMI）、吸烟史、合并症、血压、心率基本生命体征等]以及术前检查结果[超声心动图检查、右心导管检查、纽约心功能分级、甲状腺激素水平、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、肝功能、肾功能、血脂、C反应蛋白等]。记录围手术期资料，包括机械通气时间，重症监护病房（ICU）住院时间及手术时间。住院期间的药物治疗。其中甲状腺激素的测定应用免疫化学发光法（德国西门子公司）检测血清中促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺激素（FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和总甲状腺激素（TT4）水平，试剂盒为其配套的西门子试剂盒，灵敏度0.01～0.02 mlU/L。甲状腺功能的正常参考值如下：TSH 0.55～4.78 μIU/ml，FT3 1.79～4.09 pg/ml，T3 0.65～1.91 ng/ml，FT4 0.80～1.88 ng/dl，T4 4.29～12.47 μg/ml。

1.3观察与随访

自2009-09至2015-01对患者进行随访，记录患者的存活状态、心脏原因再住院、心血管事件。主要终点为心原性死亡，次要终点为非心原性死亡，心衰再住院，冠状动脉病变需要介入或手术干预住院、严重心律失常再住院（严重心律失常再住院是指因持续室性心动过速或心室颤动、心律失常需要安装永久起搏器再住院）。

1.4甲状腺功能的定义

（1）甲状腺功能正常：TSH、FT3、FT4、T3和T4均在正常参考范围内。（2）甲状腺功能减低（甲减）：TSH水平升高，FT3、FT4、T3、T4水平在正常参考范围或低于正常参考范围。（3）其中仅有TSH水平轻度升高，而FT4，FT3水平正常，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状称为亚临床甲减。（4）FT3、T3降低，T4下降或正常，而TSH正常，且无甲状腺功能减退的临床表现，称为低T3综合征。（5）甲状腺功能亢进（甲亢）：TSH水平降低，FT3、FT4、T3、T4水平在正常参考范围或高于正常参考范围。

此外，我们根据既往文献报道及专家共识[2-5]，本研究以甲状腺功能最为敏感的指标TSH分成三组：TSH＜0.55、0.55～2.50、＞2.50 mIU/L。

1.5免疫抑制方案

术后的免疫抑制方案为目前国际上标准的免疫抑制方案：术后采用环孢素A（或他克莫司）+吗替麦考酚酯（或硫唑嘌呤）+泼尼松预防排斥反应。所有患者均接受巴利昔单抗诱导治疗，20 mg/剂，用2剂，首剂于术前1h给予，第2剂于术后第4天给予。麻醉后和体外循环停机后各给予甲泼尼龙500 mg，术后第1天给予甲泼尼龙375 mg静脉注射，之后使用泼尼松1 mg/（kg·d）口服，以后每3天减量10 mg，至总量为10 mg/d时维持。术后血肌酐＜150 μmol/L时开始使用环孢素A，3～6 mg/（kg·d），术后12个月内维持血环孢素A浓度谷值（CO）为0.150～0.208 μmol/L，12个月后为0.083～0.125 μmol/L。反复发生排斥反应和不能耐受环孢素A的受者，将环孢素A转换为他克莫司，第1年维持他克莫司CO为10～20 μg/L，1年后CO维持在5～15 μg/L。于气管插管拔除后给予吗替麦考酚酯，1.0～2.0 g/d，分2次给药，或给予硫唑嘌呤1.5～2.0 mg/（kg·d），白细胞低于3×1012/L时停用。

1.6统计学分析

2　结果

2.1临床资料（表1）

本研究入选270例患者，平均年龄（44.58±13.30）岁，男性228例，占84.4%，女性42例，占15.6%。术后平均随访时间（31.88±17.48）个月，随访率100%。此组患者中甲状腺功能减退的比例总计占到41.8%，其中低T3综合征46例（17%），亚临床甲减56例（20.7%），临床甲减11例（4.1%），亚临床甲亢14例（5.2%），临床甲亢2例（0.7%）。

对各组患者术前的一般临床资料进行统计学分析，各组之间年龄、性别、BMI等差异均无统计学意义。左心室射血分数（LVEF）、血肌酐、谷丙转氨酶、NT-proBNP、肺动脉收缩压等指标均未见明显统计学差异。仅合并症方面，2型糖尿病存在组间差异（P=0.002）。TSH＜0.55 mIU/L组2型糖尿病的比例明显高于其他两组。

表1　按促甲状腺激素水平分组后患者的基线资料

表1　按促甲状腺激素水平分组后患者的基线资料

注：TSH：促甲状腺激素；BMI：体重指数；NYHA：纽约心脏协会；LVEDD：左心室舒张末径；LVEF：左心室射血分数；BUN：尿素氮；Cr：血肌酐；ALT：谷丙转氨酶；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；hsCRP：高敏C反应蛋白；sPAP：肺动脉收缩压；PVR：肺循环阻力指数

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2.2术后早期恢复情况（表2）

评价术前TSH是否对于术后早期恢复情况存在影响，通过对270例患者临床特点的分析，选择了年龄、性别、BMI、2型糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺病、血肌酐和LVEF 8个因素作为多因素回归分析的校正变量。观察不同TSH分组下ICU停留时间，机械通气时间这两项围手术期恢复指标情况。

表2　不同促甲状腺激素组之间围手术期情况比较

采用多元线性回归，比较不同TSH分组下围术期指标情况，具体采用最小二乘平均值法（Least squares means，LSM ）。结果显示，不同TSH分组下ICU停留时间和机械通气时间差异未见统计学意义（P＞0.05），但均以TSH 0.55～2.5 mIU/L组为最低，TSH＞2.50 mIU/L组为最高。ICU停留时间及机械通气时间越长，提示围手术期恢复状况越差。

2.3预后情况（表3）

对270例患者进行了随访，术后平均随访时间（31.88±17.48）个月，随访率100%。随访中共有21例患者死亡（7.8%），其中因移植物衰竭导致死亡8例、多器官功能衰竭死亡3例、移植物排斥反应死亡1例、其他器官功能衰竭死亡3例、感染死亡1例、肿瘤死亡1例、其他原因导致死亡4例。影响心脏移植手术预后的单因素Cox回归分析显示，TSH＞2.50 mIU/L对预后的影响具有统计学意义（P＜0.05）。进一步对可能影响预后的因素进行Cox比例风险回归模型多因素分析发现，TSH＞2.50 mIU/L对预后影响的风险比（HR）＞1，是预后的独立危险因素，随着TSH增大，患者预后不良。三组的Kaplan-Meier生存曲线显示，TSH 0.55～2.50 mIU/L组与TSH＞2.50 mIU/L组生存曲线比较，经log-rank检验，两者差异有统计学意义（P=0.02）。TSH＜0.55 mIU/L组与TSH 0.55～2.50 mIU/L组生存曲线比较，未见统计学差异（P＞0.05）。但随访达到30个月时两条曲线出现分离，TSH 0.55～2.50 mIU/L组远期预后要优于TSH＜0.55 mIU/L组（图1）。

表3　促甲状腺激素水平对患者死亡率的影响

图1　不同促甲状腺激素组患者生存曲线

3　讨论

甲状腺激素对心脏的作用主要是促进心肌蛋白合成，增强心肌收缩力，提高心脏和血管对肾上腺素的反应性，降低周围血管阻力。甲状腺激素对人体所有组织一系列代谢都有重要影响，其中对心脏尤为敏感[6]。在心衰患者中大约有30%合并有甲状腺激素水平低下，且随着心衰程度的加重而减低；并且甲状腺激素水平低下的心衰患者的预后也更差[7]。阜外医院2466例心衰患者的回顾性分析显示，患者的纽约心脏协会 （NYHA）心功能分级以及左心室收缩功能与其甲状腺激素水平呈正相关，甲状腺激素水平越低者心功能越差，负性心脏事件越多。Iervasi等[8]的研究显示，既往没有原发性甲减的扩张型心肌病患者中，大约有20%～30%的患者合并T3水平低下。还曾有研究显示, FT3是心血管病患者最重要的全因死亡预测因子（HR,3.582，P＜0.0001），同样的，多因素Logistic回归分析亦显示, FT3是这类患者死亡的独立预测因子（HR,0.395，P=0.003），低T3综合征是心脏病患者强有力的死亡预测因子[9]。心脏外科术后的血液动力学异常多表现为低心排出量和高外周血管阻力，类似于慢性甲状腺功能减退的表现，而术后检查甲状腺功能可见T3水平减低，且术后的甲状腺功能减低影响心脏外科术后的预后，曾有多个临床试验证实冠状动脉旁路移植术后给予T3治疗可以改善术后的血液动力学[10]。

本研究共纳入270例终末期心衰行心脏移植手术的患者，进行了临床特点及甲状腺激素水平的总结和预后的分析。心脏移植患者的甲状腺激素水平低下的比例远高于一般人群，甲状腺功能减退的患者总计占到41.5%，其中低T3综合征46例（16.7%），亚临床甲减56例（20.4%），临床甲减12例（4.4%）。这与心衰程度越重，甲状腺功能越低是一致的。

按TSH进行分组分析，各组之间年龄、性别等均未见统计学差异。LVEF、血肌酐、谷丙转氨酶、NT-proBNP、肺动脉收缩压等指标均未见明显统计学差异。仅2型糖尿病存在组间差异（P=0.002）。考虑因本研究纳入的患者心脏原发病病因多种多样，其中以扩张型心肌病为主，但因包含限制性心肌病等其他类型，LVEF值及肺动脉收缩压等指标组间未见统计学差异。2型糖尿病的比例在TSH＜0.55 mIU/L组明显较其他组高，这可能与甲亢状态下糖代谢异常相关。在围术期的恢复指标方面，不同TSH分组下ICU停留时间和机械通气时间尚未达到统计学差异（P＞0.05），但均以TSH 0.55～2.50 mIU/L组为最低，TSH＞2.50 mIU/L组为最高。考虑本研究样本量不够多，未来纳入更多病例，扩大样本量后有待进一步观察TSH对于围术期恢复状况的影响。

目前对于TSH的正常范围的上限仍存在较大争议，大多数实验室通常定义在4.00～5.00 mIU/L。一些专家认为，无甲状腺疾病的健康人TSH水平的上限只有2.50～3.00 mIU/L[11-13]，认为TSH＞2.50 mIU/L即可以定义为亚临床甲减[11]。徐予等[14]关于甲状腺激素与稳定性心绞痛患者心房颤动的相关性分析显示，以TSH 0.55～2.50 mIU/L水平为基准，TSH 4.78～9.99 mIU/L （OR=1.73，95% CI 1.0l～2.97，P=0.048）、TSH＞10.00 mIU/L（OR=4.74，95%CI 2.10～10.68，P＜0.001）发生心房颤动的风险呈上升趋势，均提示TSH的正常范围上限应该重新界定。目前已有众多关于亚临床甲减的研究将亚甲减的TSH定义为＞4.00或4.50 mIU/L[15,16]，已经低于目前我院TSH正常范围的上限。因此，对于心脏移植患者最佳的甲状腺激素水平更应该进一步调整，原有的TSH正常范围对于这类患者并不适用。本研究根据前述文献将TSH的正常范围的上限下调至2.50 mIU/L。结果显示，无论是单因素、多因素Cox分析，还是Kaplan-Meier生存曲线，均提示TSH＞2.50 mIU/L是影响预后的独立危险因素，随着TSH增大，患者预后不良。

结论：对于终末期心衰行心脏移植的患者，现有的TSH正常范围可能并不合适，而近远期预后最好的适宜TSH的正常范围可能更窄，如0.55～2.50 mIU/L。TSH＞2.50 mIU/L是影响预后的独立危险因素，随着TSH增大，患者预后越差。但本研究属回顾性研究，可能存在偏倚。对最佳的甲状腺功能状态进行随机对照临床试验的研究可能更加适宜。

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（编辑: 宁田海）

Impact of Basic Thyroid Hormone Level on Prognosis of Patients With Heart Transplantation

ZHANG Xuan, WANG Wen-yao, YANG Min, ZHANG Kuo, LIAO Zhong-kai, HUANG Jie, TANG Yi-da.

Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Co-corresponding Authors: TANG Yi-da, Email: tang_yida@163.com and HUANG Jie, Email: huangjie@medmail.com.cn

Heart transplantation; Thyroid hormones; Thyrotropin; Survival rate

国家自然科学基金项目（81070194）; 国家自然科学基金项目（81470485）;首都临床特色应用研究与成果推广项目（Z151100004015175）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

张璇 主治医师 硕士研究生 主要从事冠心病研究 Email：katiechang@163.com 通讯作者：唐熠达 Email:tang_yida@163.com

黄洁 Email: huangjie@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2015）12-1173-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.010

2015-11-08)