一例直肠癌化疗诱发糖尿病的案例分析

·短篇报道·

一例直肠癌化疗诱发糖尿病的案例分析

徐伟佳1，孟晓晖2，吴雪1*

(1.解放军第一八一医院药剂科，桂林 541002；2.江西省人民医院药剂科，南昌 330006)

[关键词]直肠癌；糖尿病；药物疗法；药物副反应报告系统

[中图分类号]R735.37,R979.1[文献标志码]B

DOI：10.5428/pcar20150126

作者简介徐伟佳(女)，药师.E-mail:xwj0723@163.com

[收稿日期]2014-06-09

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*通信作者(Corresponding author)：吴雪，E-mail:snow26w@hotmail.com

随着生活习惯的改变，我国直肠癌的发病率逐年上升，以氟尿嘧啶(5-FU)为主的化疗方案是直肠癌的一线治疗方案，广泛应用于临床[1]。此类化疗方案的不良反应以腹泻、口腔黏膜炎及外周神经毒性常见，少见继发糖尿病的报道。现报道一例临床药师参与治疗的直肠癌化疗后血糖升高案例，探讨直肠癌化疗诱发糖尿病的原因及治疗用药，为临床合理用药提供参考。

1临床资料

摘要1.1病史病人，女，38岁，体表面积1.58 m2。2012年无明显诱因出现左下腹钝痛，大便5～6次/d，里急后重，偶有黑便，未诊治。2013年7月疼痛增加，大便10多次/d，至当地某三甲医院消化科诊断为直肠癌。入院行直肠癌根治术，术后病理示：直肠溃疡性中分化管状腺癌，T3N2M0，Ducks C期。术前测空腹血糖7.8 mmol/L，但病人否认糖尿病史，否认糖尿病家族史，随后复查均未见血糖异常，未予处理。

1.2诊疗经过病人术后一个月转入肿瘤科，排除化疗禁忌证后给予3周期奥沙利铂130 mg静滴(d 1)+亚叶酸钙0.2 g静滴(d 1～d 3)+5-FU 0.5 g静注(d 1)+5-FU 3.25 g静脉泵(48 h)(mFOLFOX6 方案)化疗及一疗程盆腔定位放疗5000 cGy×25 d，辅助用药包括地塞米松6 mg静滴(d 1～d 3)，昂丹司琼、异甘草酸镁等。医师采纳临床药师建议密切监测血糖。病人前3周期化疗期间无特殊不适，血糖正常。按原方案行第4周期化疗后，复查空腹血糖10.2 mmol/L，临床药师建议查糖耐量实验以明确是否为糖尿病，医师未予重视。病人继续原方案行第5周期化疗后，临床药师再次建议复查血糖水平，医师采纳，测得空腹血糖13.7 mmol/L，餐后2 h血糖18.5 mmol/L，口服糖耐量试验15.8 mmol/L，糖化血红蛋白8.9%。病人无明显的多饮、多食、多尿，体重下降2 kg，偶有皮肤瘙痒，初步诊断为糖尿病。医师与临床药师讨论用药方案后，给予病人口服阿卡波糖50 mg，tid+盐酸二甲双胍片1 g，bid。基于病人既往化疗有轻度恶心，无呕吐，临床药师建议减少地塞米松剂量，慎用甘草酸类护肝药，医师采纳。用药后病人血糖水平稳定，继续完成第6周期原方案化疗。病人结束化疗并休息2个月后，复查空腹血糖6.3 mmol/L，口服糖耐量试验结果为8.8 mmol/L，医嘱停降糖药物治疗。6个月后复查血糖正常，增强CT未见肿瘤复发。

2讨论

2.1血糖升高原因该病人为直肠癌术后并mFOLFOX6 方案化疗后血糖异常升高。胰岛功能损害通常与感染、免疫、药物性损伤、氧化应激等多种因素相关，故分析其化疗后血糖升高的原因主要有：病人本身糖耐量低下、肿瘤引发糖代谢紊乱、化疗用药诱发糖尿病等，其中关键因素为化疗用药。

2.1.1病人个体因素该病人术前有空腹血糖一过性升高，考虑既往已存在胰岛储备代偿力不足，而在肿瘤细胞、化疗用药、大量葡萄糖静脉输液及放疗损伤等因素的刺激下，病人机体处于应激状态，变为显性糖尿病。

2.1.2肿瘤细胞因素该病人的血糖升高可能与肿瘤有关。肿瘤引起糖代谢紊乱的机制可能为：肿瘤细胞可通过分泌大量肿瘤坏死因子、白介素及多种可溶性细胞因子影响肝脏的糖代谢通路，干扰胰岛素的外周作用，引起肝脏、骨骼肌及脂肪组织的胰岛素敏感性降低及胰岛素抵抗[2]。

2.1.3化疗用药因素尽管化疗前存在病人个体因素、肿瘤细胞因素，但病人的血糖并未持续升高，但进行4周期含5-FU和奥沙利铂的mFOLFOX6方案化疗后血糖异常升高，且完成全部化疗后两个月血糖恢复正常，故血糖升高很可能与化疗相关。有报道含5-FU的联合化疗后继发空腹血糖升高的病人，多数在化疗结束2～7个月后空腹血糖水平恢复正常[1]，而该病例化疗结束后2个月空腹血糖水平恢复至正常，与该结果吻合，故考虑病人的血糖升高很可能与5-FU有关。5-FU一方面可能通过改变胰岛细胞群和亚细胞结构等对胰腺B细胞的直接毒性而引起B细胞功能受损，另一方面通过内质网扩张、线粒体肿胀等导致了胰岛素分泌相对不足，从而诱导细胞凋亡[3]。铂类药物对胰腺有直接毒性作用，可抑制胰腺B细胞合成和分泌胰岛素，诱发糖尿病[4]，但奥沙利铂是否会加重血糖异常未见报道。同时，化疗药物损害肝、肾功能，使肝糖原的合成能力减弱，肝糖原储存减少，糖异生及胰岛素灭活减弱，也可导致肝脏、肾脏对血糖的调节作用减弱，胰岛素受体不敏感[5]。此外，该病人的辅助用药包括地塞米松、异甘草酸镁等，其中糖皮质激素长期使用可使糖耐量正常的病人发展为糖尿病，这种糖尿病通常可在停用糖皮质激素后消除；而异甘草酸镁有类固醇作用，可升高血糖，药师不推荐用于糖尿病病人。另外，化疗导致的呕吐和化疗药物对肾小管重吸收功能的损害均可导致低钾、低镁，长期未纠正的低钾可加重糖耐量异常；而纠正电解质紊乱所采取的大量静脉补液也可冲击胰岛功能[6]。

2.2治疗及预后病人血糖进一步升高后，医师邀请临床药师共同制定给药方案。文献表明，高血糖状态可作为营养基促进肿瘤细胞的生长；高水平的胰岛素和胰岛素样生长因子均能显著增加血管内皮生长因子的分泌，利于肿瘤血管的生长；高水平的胰岛素还可通过增强肿瘤细胞的有丝分裂从而促进肿瘤的发生发展[7]。而糖尿病既可影响化疗的疗效，也可引起5-FU重度不良反应增加、化疗后感染增加，甚至导致死亡[1]，从而影响疗效和预后。

临床药师考虑到高血糖状态对疾病的负面影响及肿瘤病人运动受限，为按时进行后续治疗，应给予药物控制该病人的血糖水平。因《糖尿病学》杂志曾刊登3项研究提示，甘精胰岛素的应用可能与糖尿病病人的肿瘤风险增加相关[8-10]，故临床药师认为肿瘤病人继发糖尿病时应先口服降糖药，而不建议首选胰岛素长期治疗。最终参照《中国2型糖尿病防治指南》，给予该病人联用二甲双胍、阿卡波糖控制血糖；尽量减少皮质类激素和葡萄糖注射液的使用，慎用甘草酸制剂和甘精胰岛素等药物。用药后病人血糖水平达标，顺利完成第6周期化疗；出院休息2个月后血糖恢复正常。

2.3临床药师思维该病人住院化疗4周期后血糖异常升高，临床药师提醒但未引起临床医师重视，未能及时诊断并为病人以后的生活和治疗进行正确的指导，延误了病情，不利于胰岛功能的恢复；不仅增加医疗费用，也加重病人心理负担，还影响了化疗的顺利进行，更降低了其生活质量。故临床药师对病人的药学监护应在理解医师的临床思维基础上，关注药物治疗过程的每个细节，监护病人用药的有效性、安全性及依从性，培养自己的临床药师思维并不断加以总结，提高与医护人员沟通的技巧，以求协助医师早期诊断、促进临床合理用药，体现临床药师在临床治疗团队中的价值。

【参考文献】

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[修回日期]2014-08-19

[本文编辑]阳凌燕

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