γδ T细胞在银屑病发病中的作用研究进展

·综述·

γδ T细胞在银屑病发病中的作用研究进展

王绪国，胡晋红*(第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)

[摘要]γδ T细胞是一种固有免疫T细胞，是IL-17的重要来源。近年来在许多银屑病模型中，已证明γδ T细胞在银屑病发病中具有重要作用。本文将聚焦于几种具有重要价值的γδ T细胞亚型及其在银屑病发病中的作用。

[关键词]γδ T细胞；银屑病；综述

[中图分类号]R758.63，R967[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150117

作者简介王绪国(男)，硕士生.

[收稿日期]2014-01-12

Research advances in the role of gamma delta T cells in the pathogenesis of psoriasis

WANG XuGuo, HU JinHong*(Department of Pharmacy, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ABSTRACT[]Gamma delta (γδ) T cells are recognized as an important component of innate immune, which is the main resource of IL-17. In recent years, γδ T cells have been proved to play an important role in many psoriasis models. In this paper, several important γδ T cell subsets and their functions in the pathogenesis of psoriasis are focused on.

[KEY WORDS]γδ T cell；psoriasis；review

[Pharm Care Res，2015，15(1): 60-62]

E-mail: 13681784955@163.com

*通信作者(Corresponding author)：胡晋红，E-mail: hjhong2016@126.com

银屑病是最常见的一种免疫介导的慢性炎症性皮肤疾病，其特征是表皮角质形成细胞增生、过度角化以及免疫细胞浸润[1]。虽然银屑病的发病机制还不完全明了，但越来越多的证据表明，白介素(interleukin, IL)-23/辅助性T 细胞17(T helper cell 17，Th17细胞)轴和Th17相关的细胞因子在疾病的发展中起了至关重要的作用[2,3]。

IL-17是由Th17细胞特异性产生的、并在银屑病和其他炎症性疾病中发挥重要作用的一个炎症因子，一直以来是银屑病研究的重点之一。咪喹莫特(imiquimod)是Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)7、8的激动剂。当用咪喹莫特涂抹于小鼠皮肤时，其诱导出的银屑病样症状与人银屑病皮损有很大程度的相似性，在此模型中，真皮γδ T细胞是IL-17的主要来源[4,5]。此外，在IL-23和IL-1β的刺激下，γδ T细胞也可分泌IL-17[6]。Gatzka等[7]发现在CD18减效突变(CD18hypo)PL/J模型小鼠中 [这种小鼠β2-整合素(CD11/CD18)共有链的表达水平仅为野生型小鼠的2%～16%]，其IL-17的主要来源也是γδ T细胞。随着研究的不断深入，人们将更多地认识到IL-17+γδ T细胞在银屑病发病机制中的重要作用。

1γδ T细胞的含义及IL-17+γδ T细胞的发现

成熟T细胞根据其表面的T细胞受体(T cell receptor，TCR)链的不同可以分为αβ T细胞和γδ T细胞两类；根据其表型的不同，又可将成熟T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞两个亚型；也可根据其是否接触过抗原而分为CD45RA+和CD45RO+T细胞。

γδ T细胞是执行固有免疫功能的T细胞，主要分布于肠道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，在外周血中只占CD3+T细胞的0.5%～1%。其TCR由γ链和δ链组成，由于其TCR缺乏多样性，γδ T细胞所能识别的抗原种类有限，主要包括热应激蛋白、CD1分子提呈的抗原、病毒蛋白以及细菌裂解产生的磷酸化抗原产物。

Stark等[8]发现，在淋巴细胞功能性抗原(lymphocyte function antigen, LFA)缺失(LFA-1-/-)小鼠及野生型小鼠中，IL-17+γδ T细胞仅占淋巴细胞总数的(0.2±0.1)%和(0.2±0.0)%；而γδ T细胞分别占IL-17+T细胞总数的(47±22)%和(63±3)%。这表明，尽管γδ T细胞是一个极小的T细胞亚群，但是其产生IL-17的数量远远高于Th17细胞。随后的一些研究发现[9,10]，γδ T细胞在生理状态下以及某些疾病模型中都是IL-17的一个重要来源。自此，IL-17+γδ T细胞开始倍受关注。

2γδ T细胞的分化

2.1小鼠γδ T细胞的分化胚胎期小鼠胸腺的初始T细胞的分化方向，是由胸腺选择决定的。在没有外来抗原刺激时，胸腺主要促进γδ T细胞向产生IL-17的方面分化；而在暴露抗原后，胸腺则开始促进γδ T细胞向产生IFN-γ+的方向分化。研究发现，胸腺γδ T细胞表面的CD27分子可用于指示胸腺γδ T细胞的分化方向[11]，也有研究者以趋化因子受体6(chemokine receptor 6, CCR6)和NK1.1来区分γδ T细胞是向IL-17+γδ T细胞分化，还是向IFN-γ+γδ T细胞分化[12]。

2.2人Vγ9Vδ2 T细胞的分化人Vγ9Vδ2 T(也称作Vγ2Vδ2 T)细胞占外周γδ T细胞的90%以上。初始Vγ9Vδ2 T细胞在血液中可分化成熟为Tγδ17和Tγδ1。IL-17+γδ T细胞的表型需要IL-6、IL-1β和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的维持，加入IL-23反而会抑制其分化。外周Tγδ17在表面表达有IL-23受体(IL-23R)，能在IL-23的刺激下形成IL-17+IFN-γ+Tγδ1/17细胞，也可在IL-12的诱导下，转变为IFN-γ+Tγδ1细胞，或在IL-23、IL-1β和TGF-β的共同刺激下形成稳定的IL-17+Tγδ17细胞。外周Tγδ1细胞是初始Vγ9Vδ2 T细胞在细菌抗原，如(E)4-羟基-3-甲基-2-己烯焦磷酸[(E)-4-hydroxy-3-methyl-but-2-enyl pyrophosphate,HMBPP]等的刺激下分化而来的，其在IL-12的刺激之下能稳定表达转录因子T-bet，是典型的IFN-γ+γδ T细胞[13]。

3γδ T细胞的主要分型

3.1树突状表皮T细胞(dendritic epidermal T cells, DETCs)DETCs是一种固有的TCR γδ T细胞，其前体细胞于胚胎期产生归巢并定居于表皮，成年后不再由胸腺生成。DETCs表面表达Vγ5Vδ1(Vγ5也可写作Vγ3)，且一般为CCR6-。与真皮中的γδ T细胞相比，其TCR呈γδhigh。DETCs占表皮γδ T细胞的绝大多数，其在小鼠表皮中大量存在，而在人的皮肤中很少。皮肤抵御感染的屏障功能部分是由DETCs调节的，如在皮肤受损时DETCs能分泌角质细胞生长因子(keratinocyte growth factors, KGFs)[14]。虽然，DETCs在皮肤抵御感染时具有重要的作用，但与银屑病的发生发展关系不大。

3.2CCR6+IL-23+Vγ5-IL-23R+γδ T(GDL T cell)因为DETCs常被认为与银屑病发病无关，且它的数量占表皮中γδ T的绝大多数，因此表皮γδ T细胞在银屑病中的作用常常被人们所忽略。近期Gray等[15]发现，一种位于真皮层的CCR6+IL-23+Vγ5-γδ T细胞在炎症反应时，可迁移至表皮，并在IL-1β和IL-23的联合刺激下产生大量的IL-17。后来又证实，这种γδ T细胞主要是由血管和真皮中迁移而来，且其迁移性是由其细胞表面的CCR6所介导的[6]。此外，有研究发现，在IL-23介导的银屑病样小鼠模型中，CCR6+GDL细胞是IL-17和IL-22的主要来源[16]。

3.3Vγ4+RORγt+CCR6+γδ T(Vγ4+γδ T)Vγ4+γδ T细胞位于皮肤真皮层，其性质是真皮层γδ T细胞的典型代表。除了上述细胞表型外，还常表达IL-23R+、 CCR1+、CCR2+、CCR4+、CCR5+、CCR6+、CXCR3+、CXCR4+等表面受体，且一般为CD27-。与DETCs相比，其TCR呈γδmed。Vγ4+γδ T是IL-23和咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中IL-17的主要来源[6,17]。在银屑病病人皮损处γδ T大量增加并且产生大量的IL-17[18]。在IL-23的刺激下，真皮γδ T细胞是IL-17的主要来源。

3.4Vγ9Vδ2 T细胞Laggner等[19]发现，人血中Vγ9Vδ2 T细胞能趋化至皮肤，银屑病皮损中的Vγ9Vδ2 T细胞能迅速产生包括IL-17在内的炎性因子，并通过TNF-α和IFN-γ途径激活角质形成细胞(keratinocytes)。银屑病病人血中Vγ9Vδ2 T细胞的数量与正常值相比有所下降，这表明在健康人皮肤中检测不出的Vγ9Vδ2 T细胞很可能是来源于血中。除此之外，Vγ9Vδ2 T细胞表面呈皮肤淋巴细胞抗原(CLA+)和CCR6+，这进一步说明了其能趋化至皮肤的性质。而居住于人表皮的Vδ1+T细胞在银屑病中数量没有变化，说明其性质可能与小鼠表皮DETCs一样，虽然在维持皮肤内稳态和抵御感染方面发挥重大作用，却不参与银屑病的发病过程。另外，Vavassori等[20]发现了嗜乳脂蛋白(butyrophilin, BTN)3A1能够作为抗原提呈分子(antigen presentation molecules, APMs)，将异戊烯焦磷酸盐(IPP)和HMBPP提呈给Vγ9Vδ2 T细胞，而不依赖于MR1(MHC I相关的分子)或是抗原提呈CD1分子，从而发挥调节免疫和毁坏异常分泌IPP的宿主细胞。这些发现无疑证实了γδ T细胞在人银屑病中的重要地位，且为临床免疫治疗提供了一个很有应用前景的思路。

4小结

不同亚型的γδ T细胞有不同的生物学作用，如占据表皮γδ T细胞绝大多数的DETCs主要起皮肤抵御感染的屏障作用，与银屑病发生发展关系不大；而与银屑病相关的γδ T细胞亚型主要是位于真皮，或者是由血液迁移至真皮的γδ T细胞，包括咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中的Vγ4+γδ T细胞、新近发现的GDL T细胞或是在人银屑病病损中占有重要地位的Vγ9Vδ2 T细胞。一般来说，γδ T细胞在银屑病发病中的作用主要是通过其分泌的细胞因子IL-17、IL-22等介导的。

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[修回日期]2014-12-02

[本文编辑]贡沁燕