水飞蓟素胶囊治疗2型糖尿病肾病的临床观察

万青松，谢红萍，杨波，欧继红

（南华大学附属第一医院肾内科，湖南 衡阳 421001）

水飞蓟素胶囊治疗2型糖尿病肾病的临床观察

万青松，谢红萍，杨波，欧继红

（南华大学附属第一医院肾内科，湖南 衡阳 421001）

目的探讨水飞蓟素治疗2型糖尿病肾病（DN）的疗效及作用机制。方法40例2型DN患者，在前期服用降压药基础，包括最大推荐剂量血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），随机平均分为水飞蓟素组和安慰剂组，分别予水飞蓟素胶囊及安慰剂治疗，实验前后测量患者尿丙二醛（MDA）、尿肿瘤坏死因子α（TNF-α）、尿白蛋白肌酐比（UACR）及生化指标。结果12周后，两组患者UACR均下降，与安慰剂组相比，水飞蓟素组UACR下降更显著；与安慰剂组对比，水飞蓟素组尿TNF-α、MDA下降更显著。结论水飞蓟素胶囊可以通过抑制MDA、TNF-α降低2型糖尿病肾病UACR而作为治疗糖尿病肾病新的药物。

水飞蓟素；尿病肾病；二醛；瘤坏死因子α；尿白蛋白肌酐比

激活的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）是糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的主要发病机制，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor antagonists，ARB）是当前DN的主要治疗方法，然而，尽管RAS被抑制，大量DN患者进展至终末期肾病。氧化应激和炎症被认为是DN另一种主要发病机制之一[1]。在DN动物模型中，具有强大的抗氧化、抗炎及抗纤维化作用的水飞蓟素可以缓解

蛋白尿、延缓DN的进展[2]，尽管水飞蓟素具有高度安全性且无明显副作用，目前水飞蓟素对于DN患者的临床研究报道鲜见，基于以上理论，本临床实验观察在RAS被抑制的基础上水飞蓟素是否还有阻抑DN的作用并探讨其机制。

1 资料与方法

1.1研究对象

40例研究对象均为本院2011年10月-2012年10月住院或定期门诊随访的患者，符合世界卫生组织（WHO）2型糖尿病肾病的诊断标准，且尿白蛋白排泄率（UAE）＞300 mg/24 h，均已接受最大推荐剂量ACEI或ARB至少6个月。排除标准为：①有存在非DN的肾脏疾病依据；②肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜30[ml/（min/1.73 m2）]；③难以控制的糖尿病，糖化血红蛋白（HbA1c）＞10%；④难以控制的高血压，收缩压＞160 mmHg，或舒张压＞100 mmHg；⑤妊娠、吸烟、嗜酒；⑥使用其他抗氧化的药物，如维生素C、维生素E；⑦存在严重心脑血管疾病或其他严重疾病。该实验经本院伦理委员会通过，所有患者签知情同意书。

1.2方法

40例2型糖尿病肾病患者，维持以前药物治疗不变，包括最大推荐剂量的ACEI或ARB，采用随机双盲安慰剂对照的方法，计算机随机分为水飞蓟素组和安慰剂组，每组20例，两组患者年龄、性别、体重指数、糖尿病病程、收缩压、舒张压和ACEI或ARB使用对比等指标无明显差异，水飞蓟素组每位患者接受水飞蓟素胶囊（商品名利加隆，德国马博士大药厂生产）140 mg 3次/日治疗，安慰剂组每位患者接受同等剂量的安慰剂。实验进行12周，在实验开始及结束分别监测患者血压、尿丙二醛（malondialdehyde，MDA）、尿肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-creatinine ratio，UACR）及相关生化指标。

1.3检测指标

血浆肌酐、尿肌酐、空腹血糖、和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）均用BECK全自动生化仪测定，HbA1c用高分辨层析柱法，尿白蛋白用比浊法测定，UACR通过尿白蛋白与尿肌酐比值计算，尿TNF-α用ELISA方法检测（美国R&D公司试剂盒），尿MDA按试剂盒说明检测（购于南京建成生物工程研究所），肾小球滤过估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）通过公式计算得出[3]，血压用标准袖带血压计测量患者清晨血压3次，取均值。

1.4统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间及组内比较用t检验，实验前尿TNF-α、MDA与UACR的关系分别用直线相关分析，实验前后尿TNF-α、UACR的差值分别用△TNF-α、△UACR表示，△TNF-α与△UACR的关系分别采用直线相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

附表 水飞蓟素组和安慰剂组实验前后相关数据的比较（±s）

附表 水飞蓟素组和安慰剂组实验前后相关数据的比较（±s）

注：†水飞蓟素组、安慰剂组实验后比较，P＜0.05

组别BMI/（kg/m2）收缩压/ mmHg舒张压/ mmHg空腹血糖/（mmol/L）HbA1c/ %LDLC/（mmol/L）eGFR/[（ml· min·1.73m2）]（mg/g）尿TNF-α/（pg/mg）尿MDA/（nmol/mg）UACR/水飞蓟素组实验前27.6±5.0137±1384.2±8.37.06±2.447.44±1.192.97±1.4274.7±16.5 1 294±1 095 10.1±7.404.54±3.60实验后27.4±4.8135±1184.0±7.97.09±2.387.46±1.083.06±1.3674.2±15.8628±5295.66±3.951.57±0.23 P值安慰剂组0.7350.7940.8120.6810.6720.7540.5010.0110.0230.029实验前28.2±3.9142±1483.7±8.67.56±2.227.80±1.122.64±0.9868.3±14.91 176±8868.75±6.803.42±1.75实验后P值28.4±4.1 0.703†140±12 0.501†82.9±8.9 0.415†7.39±2.46 0.347†7.56±1.37 0.412†2.72±0.94 0.584†69.2±13.8 0.385†987±697 0.025†7.97±6.02 0.031†4.41±2.74 0.035†

2 结果

2.1水飞蓟素组和安慰剂组实验前后比较

所有参与者均完成实验，未发现明显的不良反应，见附表。实验前水飞蓟素组与安慰剂组BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、HbA1c、LDLC、eGFR、UACR、尿TNF-α和尿MDA比较，差异无统计学意义（P＞0.05），实验后水飞蓟素组和安慰剂组收缩压、舒张压、空腹血糖、HbA1c、LDLC和eGFR比较，差

异无统计学意义（P＞0.05），实验后水飞蓟素组UACR、尿TNF-α、尿MDA均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），实验后安慰剂组UACR、尿TNF-α下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），实验后安慰剂组MDA有所上升，但差异无统计学意义（P＞0.05），与安慰剂组相比，试验后水飞蓟素组UACR、尿TNF-α和尿MDA明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2相关性分析结果

所有参与者实验前UACR与尿TNF-α呈显著正相关（r=0.45，P=0.035），实验前UACR与尿MDA没有相关性，水飞蓟素组△UACR与△TNF-α呈显著正相关（r=0.47，P=0.026），在安慰剂组△UACR与△TNF-α没有相关性。

3 讨论

在本实验中，实验前后水飞蓟素组和安慰剂组BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、HbA1c、LDLC和eGFR无明显差异，因此水飞蓟素组与安慰剂组相比UACR的显著下降并不是由于更好的血流动力学及代谢的控制。两组患者年龄、性别、糖尿病病程和ACEI或ARB使用对比等指标无明显差异，可以排除此类因素对于实验结果的影响，两组患者均未使用维生素C、维生素E等抗氧化剂，可以排除这些药物对于实验结果的干预。

TNF-α被认为是DN发病机制中起重要作用的炎性细胞因子之一[4]，DN患者血、尿TNF-α均较健康者或糖尿病非肾病患者血、尿TNF-α明显升高，而且随着DN的进展，血、尿TNF-α的水平与蛋白尿的程度显著正相关[5]。本实验笔者发现，DN患者基线UACR与尿TNF-α呈显著正相关，与安慰剂组相比水飞蓟素组实验后尿TNF-α显著下降，水飞蓟素组△UACR与△TNF-α呈显著正相关。在动物和人的体外实验中，水飞蓟素可以抑制肾组织TNF-α的产生，并且此抑制是通过抑制NF-КB途径实现的[6]。

MDA是血脂的过氧化产物，据报道DN患者血、尿MDA均较健康者或糖尿病非肾病患者血、尿MDA明显升高[7]，血、尿MDA的水平与DN患者肾小球硬化和蛋白尿程度密切正相关[7]。本实验发现DN患者基线UACR与基线尿MDA不相关，实验结果的差异可能是由于本实验为小样本缺乏说服力，然而，与安慰剂组相比，水飞蓟素显著地降低DN患者尿MDA水平。对于糖尿病并肝硬化患者，水飞蓟素可以显著降低血MDA水平[8]；在糖尿病动物模型中，水飞蓟素可通过降低氧化应激标志物及恢复抗氧化酶的活性阻抑糖尿病肾病的进展[9]；而且水飞蓟素可以抑制糖基化终产物在糖尿病大鼠肾脏的形成及沉积[6]。因此抑制氧化应激诱导的肾脏损害可能是水飞蓟素缓解DN患者蛋白尿另一重要机制。

本实验的主要局限性是样本量小，观察周期较短，并且除了蛋白尿以外，将来的研究应观察其他的指标，还需要多中心、大样本、较长周期及多角度的临床实验进一步证实其效果及阐明其机制。

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（刘东京 编辑）

Renoprotective effect of Silymarin capsules on type 2 diabetic nephropathy

Qing-song WAN,Hong-ping XIE,Bo YANG,Ji-hong OU
(Department of Nephrology,the First Affiliated Hospital,South China University, Hengyang,Hunan 421001,P.R.China)

【Objective】To investigate the effect and the mechanism of Silymarin on type 2 diabetic nephropathy.【Methods】In addition to ongoing antihypertentive treatment including maximally recommended doses of an ACE inhibitor or an ARB,forty type 2 diabetic patients with nephropathy were devided into Silymarin group and placebo group,which were treated with Silymarin capsules and matched placebo respectively. Urinary levels of tumor necrosis factor(TNF-α),malondialdehyde(MDA),urinary albumin-creatinine ratio (UACR)and other biochemical parameters were measured from baseline to the end of the treatment phase.【Results】After twelve weeks,although UACR decreased in both groups,this decrement was significantly more obvious in the Silymarin group than that in the placebo group.Urinary levels of TNF-α and MDA also decreased significantly in the Silymarin compared with the placebo group.【Conclusions】Silymarin capsules reduce UACR by inhibiting MDA and TNF-α and may be considered as a novel drug for patients with diabetic nephropaty.

Silymarin;diabetic nephropathy;malondialdehyde;tumor necrosis factor α;urinary albumincreatinine ratio

R587.1

B

1005-8982（2015）24-0103-03

2015-01-13