参松养心胶囊对维持性血液透析患者心率变异性和失眠的影响*

郑振达，成彩联，李梅，刘迅，娄探奇

（中山大学附属第三医院1.心内科，2.肾内科，广东 广州 510630）

参松养心胶囊对维持性血液透析患者心率变异性和失眠的影响*

郑振达1，成彩联2，李梅2，刘迅2，娄探奇2

（中山大学附属第三医院1.心内科，2.肾内科，广东 广州 510630）

目的观察参松养心胶囊对维持性血液透析患者心率变异性和失眠的疗效。方法选取中山大学附属第三医院2013年6～12月维持性血液透析患者63例，分为参松养心胶囊组和常规治疗组。参松养心胶囊组在常规治疗基础上加用参松养心胶囊每次4粒，每日3次口服，疗程为8周。治疗前和治疗8周后检测动态心电图，并采用匹兹堡睡眠（PSQI）量表作为评定睡眠量化指标。结果参松养心胶囊能明显改善维持性血液透析患者心率变异性（P＜0.05）、减少心律失常的发生率（P＜0.05）、改善睡眠质量（P＜0.05），没有观察到明显的副反应。结论参松养心胶囊对于改善维持性血液透析患者的心率变异性和失眠安全有效。

参松养心胶囊；肾透析；心率变异性；失眠

终末期肾衰竭（end-stage renal disease，ESRD）患者由于肾脏排泄功能受损，胍类化合物、甲状旁腺

激素等毒素的堆积，不但导致自主神经功能受损，心率变异性（heart rate variability，HRV）下降、各种心律失常的发生率增加，而且明显影响患者的睡眠质量[1]。而HRV下降、睡眠质量差是影响血液透析患者生活质量和引起心血管死亡率增加的重要因素[2]。通络药物参松养心胶囊（shensongyangxin capsule，SSYX）是根据中医络病理论，由人参、麦冬、甘松、龙骨、酸枣仁等12种中药组成的复方制剂，方中多数药物均有较好的抗心律失常及镇静安神作用。但是，参松养心胶囊对尿毒症透析患者的HRV和失眠的疗效尚不清楚。本研究旨在观察参松养心胶囊对尿毒症血液透析患者HRV和失眠的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1研究对象

选取2013年6～12月在中山大学附属第三医院行维持性血液透析患者63例，排除合并急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、哮喘或喘息性支气管炎病史及精神病患者。其中，男42例，女21例；年龄33～81岁，平均（47.1±10.6）岁。所有患者透析时间均＞3个月，每周2、3次，每次4 h，采用碳酸氢盐透析，金宝空心纤维透析器，透析时间为6～72个月，平均（40.4±17.2）个月。其中慢性肾小球肾炎38例，糖尿病肾病16例，肾良性细小动脉硬化症7例，狼疮性肾炎1例，多囊肾1例。

1.2研究方法

将入组的63例患者，随机分为参松养心胶囊组（n=33）和常规治疗组（n=30）。常规治疗组为常规降压、纠正贫血、钙磷代谢紊乱、甲状旁腺功能亢进等治疗；参松养心胶囊组为在常规治疗基础上加用参松养心胶囊每次4粒，每天3次，服用8周。所有患者治疗前和治疗后8周均行24 h动态心电图检查，并检测血清肌酐、血糖、钙、磷等指标。动态心电图观察指标[3]有SDNN（总体标准差）、SDANN（均值标准差）、SDNNindex（均值标准差指数）、RMSSD（全部相邻R-R间期之差的均方根值）和PNN50（全部R-R间期中相邻的R-R间期之差＞50 ms的心搏数除以总的R-R间期的百分率，单位为%）作为HRV的观察指标，HRV数值为心电分析软件结果。

1.3睡眠质量测定

采用匹兹堡量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）[4]作为评定睡眠的量化指标，并进行治疗前、后自身对照研究。记录包括主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物以及日间功能障碍等7个因子，每个因子按0、1、2、3记分，累计各因子得分为PSQI总分，总分0～21分，分数越高表示睡眠质量越差，PSQI总分＞7为睡眠障碍。根据患者治疗前和治疗后8周评分量表总分之差进行评定疗效：治疗后总分下降10～14分者为有效，下降5～9分者为好转，下降＜4分者为无效。

1.4统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者基线资料比较

两组患者的年龄、性别、透析时间、平均动脉压及血清肌酐、尿素氮、血糖、钙磷等差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

P/（mmol/L）参松养心胶囊组（n=33）1.32±0.31常规治疗组（n=30）1.29±0.33组别男/女年龄/岁透析时间/月平均动脉压/ mmHgCr/（μmol/L）BUN/（mmol/L）（mmol/L）Ca/（mmol/L）Glu/ 22/1147.5±11.840.5±18.2118.3±20.51024.5±218.334.5±6.7 20/1046.1±10.541.6±17.4110.9±19.81007.2±198.636.3±7.5 6.3±1.92.03±0.34 6.4±2.12.11±0.31

2.2治疗前后心率变异性

参松养心胶囊组治疗后反应心率变异性的指标（SDNN，SDNNi，SDANNi，RMSSD，PNN50）均较治疗前明显改善（P＜0.05），而常规治疗组没有明显变化（P＞0.05）。见表2。

2.3治疗前后心律失常情况

参松养心胶囊组治疗后房性早搏、房性心动过速、室性早搏、室性心动过速和房室阻滞的发生率明显下降（P＜0.05），而常规治疗组没有明显改善。见表3。

2.4治疗前后PSQI评分变化

参松养心胶囊组治疗后反应睡眠质量的各项指标明显改善，PSQI总分明显提高，为（14.39±2.84）vs（6.28±2.12），P＜0.05，而常规治疗组无明显变化。见表4。

表2 两组患者治疗前后心率变异性情况（±s）

表2 两组患者治疗前后心率变异性情况（±s）

注：†与治疗前比较，P＜0.05

组别SDNNi/msSDANNi/msRMSSD/msPNN50/%参松养心胶囊组（n=33）治疗前28.4±12.273.2±20.721.8±11.97.1±5.8 SDNN/ms治疗后常规治疗组（n=30）82.4±13.1 93.2±1.4†41.2±12.8†81.3±21.1†28.3±13.2†9.6±7.1†治疗前29.4±13.074.1±21.122.0±12.37.0±5.6治疗后29.5±13.173.8±22.024.3±13.27.3±5.8 81.5±12.9 83.2±12.8

表3 两组患者治疗前后心律失常的发生情况例（%）

表4 两组患者治疗前后睡眠质量指数变化（分±s）

表4 两组患者治疗前后睡眠质量指数变化（分±s）

注：†与治疗前比较，P＜0.05

组别主观睡眠质量入睡时间睡眠时间睡眠效率睡眠障碍催眠药物日间功能障碍PSQI总分参松养心胶囊组（n=33）治疗前2.45±0.922.06±0.841.98±0.772.18±0.831.53±0.641.70±0.721.68±0.8114.39±2.84治疗后1.23±0.78†1.42±0.67†1.32±0.75†1.47±0.69†1.24±0.52†1.09±0.64†1.14±0.62†6.28±2.12†常规治疗组（n=30）治疗前2.32±0.912.10±0.781.89±0.712.16±0.791.52±0.631.69±0.681.66±0.7913.89±2.56治疗后2.21±0.882.02±0.751.83±0.732.05±0.741.48±0.511.64±0.711.59±0.7613.13±2.34

2.5副作用比较

参松养心胶囊组和常规治疗组各1例患者出现腹胀，两组间副作用发生率没有明显差异（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者的副反应发生情况例

3 讨论

随着经济的发展和医疗技术的提高，尿毒症患者的生活质量和生存时间明显得到改善，但心血管疾病仍然是终末期肾衰竭（ESRD）患者的首位死亡原因。ESRD患者心血管死亡率是普通人群的10～30倍[5]。尿毒症患者随着透析时间的延长，临床上可出现低血压、胃肠功能紊乱、自主神经病变、HRV下降等表现[6]。自主神经系统调节失衡是严重心血管事件发生的重要原因。正常情况下，HRV呈昼夜节律变化，夜间迷走神经活性增强，心率减慢，觉醒后交感神经活性占优势，心率增快。HRV是反映神经内分泌调节心血管动态平衡的一个无创指标，对于预测恶性心律失常、心源性猝死的发生及评价心血管疾病预后具有重要价值。HRV降低是心脏病患者死亡的独立危险因素[7]。有研究认为，尿毒症患者的自主神经功能可通过充分的血液透析和营养状态的改善得以改善[1，8]，但也有研究认为血液透析过程本身血流动力学的变化可使HRV下降，且HRV的下降及会导

致全因死亡率和心脏性死亡率的明显增加[9]。心律失常是临床上常见的心血管疾病，目前多数抗心律失常西药有致心律失常、损害心功能及心外脏器的毒副作用。因此，寻能改善ESRD患者HRV的治疗措施将对患者的生活质量和生存时间起着重要作用。有研究发现[10]参松养心胶囊可缩短QT离散度，逆转心肌重构，抑制Cx43缝隙连接重构，从而改善心率变异性。

本研究发现，维持性血液透析患者服用参松养心胶囊后，反应HRV的指标（SDNN，SDNNi，SDANNi，RMSSD，PNN50）均有明显改善（P＜0.05）。CHAN等[1]研究发现HRV的改善可使左室质量指数（LVM）下降，心脏重构减轻。尿毒症患者由于高血压、贫血、心力衰竭、心肌重构、体内环境紊乱、尿毒症毒素等影响，心律失常发生率明显升高。本研究发现，参松养心胶囊组经治疗后心律失常（房性早搏、房性心动过速、室性早搏、室性心动过速、房室阻滞）的发生率明显下降（P＜0.05）。LIU等[11-12]研究发现，参松养心胶囊能明显提高窦性心动过缓患者的心率，且没有副作用。窦房结功能损伤诱导窦性心动过缓的白兔服用参松养心胶囊四周后可使心脏R-R间期恢复正常，进一步研究发现，参松养心胶囊可改变窦性心动过缓白兔心脏基因的表达谱，影响与起搏电流、钙离子内稳态、信号通路相关的基因。参松养心胶囊由人参、麦冬、五味子、桑寄生、山茱萸、酸枣仁、甘松、龙骨、丹参等12味中药组成。其主要成分甘松对心脏钠、钙、钾等离子通道起到明显的调节作用，改善心肌细胞能量代谢，调整心脏起搏传导系统，调节心脏自主神经功能，具备多离子通道阻滞与非离子通道调节功能，这是其临床兼治快慢两种心律失常的电生理基础。此外，甘松还具有稳定细胞膜及延长心肌动作电位作用，直接抑制心肌、延长心肌不应期，使心率减慢，降低心肌耗氧量。人参、麦冬、五味子为生脉散的组方，可益气复脉；山萸肉、桑寄生、酸枣仁可滋肾养心，甘松、丹参、赤芍、土鳖虫行气活血通络。丹参能扩张冠状动脉，人参对缺血、缺氧心肌有良好的保护作用，从而改善心肌缺血和心肌细胞代谢，调节自主神经功能并增强心肌收缩力和心输出量。

尿毒症患者由于毒素蓄积、自主神经病变、不宁退综合征等导致失眠的发生率明显升高。睡眠障碍是影响血液透析患者生活质量和死亡的一个独立的预测因素。本研究结果发现，参松养心胶囊组服用参松养心胶囊8周后，患者的主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、催眠药物、日间功能障碍、PSQI总分与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。尿毒症失眠病因复杂，中医理论认为其主因为阳盛阴衰，气血不足，肝肾阴虚，阴阳失调，心神失养或心神不安，再加上忧思过度等情志因素所致。参松养心胶囊方中的龙骨、酸枣仁和甘松分别具有镇静、养血、宁心、安神作用，丹参养血安神；五味子宁心安神，诸药合用具有益气养阴、活血通络、清心安神之功效，故能改善尿毒症患者的失眠。有学者[13]进行多中心横断面研究发现，60.6%的血液透析患者存在睡眠障碍，睡眠障碍与患者的高住院率明显相关（P＜0.05）。睡眠障碍是心血管疾病的独立危险因素，与夜间高血压、靶器官损害等明显相关，可能通过心肌重构、诱发心律失常等机制增加心血管疾病的危险[14-15]。由此可见，参松养心胶囊改善患者睡眠质量对于减少心血管疾病的发生和改善生活质量具有非常重要的意义。

综上所述，参松养心胶囊是中国的传统中药，能明显改善尿毒症患者的HRV，减少心律失常的发生率，改善睡眠，且患者耐受性好，无明显副作用，值得在临床上进一步推广。但其具体作用机制有待于进一步研究。

[1]CHAN CT,CHERTOW GM,DAUGIRDAS JT,et al.Effects of daily hemodialysis on heart rate variability:results from the Frequent Hemodialysis Network(FHN)Daily Trial[J].Nephrol Dial Transplant,2014,29(1):168-178.

[2]CHANDRA P,SANDS RL,GILLESPIE BW,et al.Predictors of heart rate variability and its prognostic significance in chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):700-709. [3]PRINSLOO GE,RAUCH HG,DERMAN WE.A brief review and clinical application of heart rate variability biofeedback in sports,exercise,and rehabilitation medicine[J].Phys Sportsmed, 2014,42(2):88-99.

[4]GADE K,BLASCHKE S,RODENBECK A,et al.Uremic restless legs syndrome(RLS)and sleep quality in patients with end-stage renal disease on hemodialysis:potential role of homocysteine and parathyroid hormone[J].Kidney Blood Press Res, 2013,37(4-5):458-463.

[5]PANAPUT T,THINKHAMROP B,DOMRONGKITCHAIPORN S, et al.Dialysis dose and risk factors for death among ESRD patients treated with twice-weekly hemodialysis:a prospective cohort study[J].Blood Purif,2014,38(3/4):253-262.

[6]DOS REIS SANTOS I,DANAGA AR,DE CARVALHO AGUIAR I,et al.Cardiovascular risk and mortality in end stage renal dis-

ease patients undergoing dialysis:sleep study,pulmonary function, respiratory mechanics,upper airway collapsibility,autonomic nervous activity,depression,anxiety,stress and quality of life:a prospective,double blind,randomized controlled clinical trial[J]. BMC Nephrol,2013,14:215-224.

[7]孙焕文,张颖,张向阳,等.老年高血压患者心率变异与颈动脉内膜增厚的相关性分析[J].中国现代医学杂志,2013,23(1):66-70.

[8]SANTORO A.Heart failure and cardiorenal syndrome in the elderly[J].J Nephrol.2012,25 Suppl 19:S67-72.

[9]FERRARIO M,RAIMANN JG,THIJSSEN S,et al.Effects of dialysate glucose concentration on heart rate variability in chronic hemodialysis patients:results of a prospective randomized trial[J]. Kidney Blood Press Res,2011,34(5):334-343.

[10]杨军,周先令,褚春,等.参松养心胶囊改善心力衰竭大鼠QT离散度及缝隙连接蛋白43的表达[J].中国动脉硬化杂志,2011,19(3): 197-201.

[11]LIU Z,HUANG J,HU R,et al.Gene expression profile of increased heart rate in shensongyangxin-treated bradycardia rabbits[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014:715937.

[12]LIU Y,LI N,JIA Z,et al.Chinese medicine shensongyangxin is effective for patients with bradycardia:results of a randomized,double-blind,placebo-controlled multicenter trial[J].Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014:605714.

[13]EINOLLAHI B,MOTALEBI M,ROSTAMIZ,et al.Sleep quality among Iranian hemodialysis patients:a multicenter study [J].Nephrourol Mon,2014,7(1):e23849.

[14]HENSKENS LH,VAN BOXTEL MP,KROON AA,et al.Subjective sleep disturbance increases the nocturnal blood pressure level and attenuates the correlation with target-organ damage[J]. J Hypertens,2011,29(2):242-250.

[15]LI M,ZHANG XW,HOU WS,et al.Insomnia and risk of cardiovascular disease:a meta-analysis of cohort studies[J].Int J Cardiol,2014,176(3):1044-1047.

（张西倩 编辑）

Effects of Shensongyangxin capsule on heart rate variability and insomnia in maintenance hemodialysis patients*

Zhen－da ZHENG1,Cai－lian CHENG2,Mei LI2,Xun LIU2,Tan－qi LOU2
(1.Department of Cardiology,2.Department of Nephrology,the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong 510630,P.R.China)

【Objective】To investigate the efficacy and safety of Shensongyangxin capsule(SSYX)on heart rate variability(HRV)and insomnia in maintenance hemodialysis patients.【Methods】Sixty－three maintenance hemodialysis patients in the Third Affiliated Hospital of Sun Yat－Sen University from June 2013 to December 2013 were divided into two groups,i.e.SSYX treatment group(n=33)and control group(n=30).The patients in the SSYX treatment group received SSYX 4 capsules four times a day for eight weeks.All the subjects received 24 h Holter monitoring,Pittsburgh sleep quality index(PSQI)was measured before and after the study.HRV measures were calculated from 24 h Holter electrocardiograms at both baseline and eight weeks in all the subjects.And renal function was evaluated at baseline treatment.【Results】SSYX improved HRV,decreased the incidence of arrhythmia and improved sleep quality(P＜0.05).There were no severe adverse events registered during the study.【Conclusion】Clinical use of SSYX is safe and effective for treating HRV and insomnia in maintenance hemodialysis patients.

Shensongyangxin capsule;hemodialysis;heart rate variability;insomnia

R692.5

B

1005-8982（2015）24-0079-05

2015-01-01

广东省科技厅基金资助项目（No：2010B031600202，No：2011B080701005）

成彩联，E-mail：chengcailian3@163.com