Graves病患者治疗前后肾上腺皮质功能的变化

李群，张金华，于凤泉

（山东省临沂市沂水中心医院内分泌科，山东 沂水 276400）

Graves病患者治疗前后肾上腺皮质功能的变化

李群，张金华，于凤泉

（山东省临沂市沂水中心医院内分泌科，山东 沂水 276400）

目的探讨Graves病患者治疗前后肾上腺皮质功能的变化，评估临床甲状腺功能亢进症（甲亢）对肾上腺皮质功能的影响。方法通过比较轻重度Graves病患者治疗前后皮质醇对小剂量肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的反应，判断其肾上腺皮质功能状态。结果两组患者在无应激状态下肾上腺皮质储备功能差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前，重度甲亢对小剂量ACTH的反应较轻度甲亢组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）；经过6～12月的药物治疗甲状腺功能达正常后，重复上述实验，两组患者对小剂量ACTH的反应比较无统计学意义（P＞0.05），重度甲亢组治疗后与治疗前比较，上述指标明显增高，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论在严重的甲亢患者午夜地塞米松抑制后皮质醇对小剂量ACTH反应是衰减的，持续严重的甲状腺毒症可能与肾上腺皮质储备功能减退有关。

肾上腺皮质功能；甲状腺毒症；Graves病

甲状腺功能亢进症（甲亢）是由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多所导致的一组综合征，其与肾上腺皮质储备功能的关系目前缺乏确凿证据。早期的动物实验研究表明[1]，长期的甲亢可能与肾上腺皮质功能储备下降有关，但在临床甲状腺功能亢进时肾上腺皮质储备功能的变化研究较少。本文参考国内外相关文献[2]，应用小剂量（1μg）肾上腺皮质激素（adreno cortico hormones，ACTH）兴奋试验评估

Graves病患者在甲亢状态及甲状腺功能正常状态时肾上腺皮质储备功能的变化，为临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料

随机选择42例初诊为Graves病患者。其中，男16例，女26例；年龄19～60岁，平均（39.2±6.5）岁。入选患者按甲亢的临床症状及实验室检查进行病情分度[3]：①轻度甲亢组：22例，其中男9例，女，13例；年龄21～56岁，平均40.3岁。②重度甲亢组：20例，其中男8例，女12例；年龄19～60岁，平均36.2岁。所有入选患者均经知情同意并签署同意书。

纳入标准：初诊为Graves病患者，所有患者以前未经治疗。Graves病诊断标准：①临床甲亢症状和体征；②甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实）；③血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；④眼球突出和其他浸润性眼征；⑤TRAb阳性。以上①②为必备条件，③④⑤为辅助条件。排除标准：甲亢危象、已确诊肾上腺或垂体功能减退、近期使用糖皮质激素、肿瘤、库兴综合征、怀孕、小于18或大于75岁的患者。

1.2治疗方法

所有入选患者在甲亢开始治疗前测定24 h尿游离皮质醇（24 h尿F），行地塞米松抑制后再进行小剂量ACTH兴奋试验，经8～12周口服药物治疗后处于一个稳定的甲状腺功能状态时重复以上试验，对口服药物过敏或不适宜应用口服药物者退出该试验。

1.3检测方法

试验前开始留取24 h尿测定游离皮质醇，抽血测皮质醇；随后在晚24点，每例患者给予地塞米松1 mg口服抑制内源性促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌，患者禁食，于8 Am，缓慢静脉注射ACTH1-24（1μg），分别于注射前15 min、注射同时、注射后15、30、60及90 min分别抽取静脉血检测血清皮质醇浓度，根据检测数据计算浓度时间曲线下面积（area under curve，AUC）。第一次抽血时同时抽取FT3、FT4、TSH、TR-Ab，TPO-Ab。皮质醇的测定：化学发光法，试剂盒由美国DPC公司提供（Los Angeles，USA），仪器使用IMMULITE 1000分析仪。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较及组内治疗前后比较用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组研究对象治疗前后24 h尿F及1 mg地塞米松抑制后血皮质醇浓度的比较

两组研究对象治疗前后组间及组内比较24 h尿F差异无统计学意义（P＞0.05），经1 mg地塞米松抑制后，血皮质醇（-15 min）均被抑制，组间及组内比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见附表。

附表 两组研究对象ACTH刺激血清皮质醇的动态测定结果

2.2ACTH兴奋试验

2.2.1两组研究对象治疗前后组间皮质醇浓度及AUG比较治疗前，重度甲亢各点皮质醇浓度及AUC与轻度甲亢组比较均明显降低（P＜0.05），治疗后两组比较差异无统计学意义。

2.2.2两组研究对象治疗前后组内皮质醇浓度及AUG比较在重度甲亢组，治疗后各点皮质醇浓度及AUC与治疗前明显升高（P＜0.05）。在轻度甲

亢组，治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

最早关于甲亢与肾上腺皮质储备功能的研究始于2000年，TSATSOULIS等[4]研究发现，重度甲亢患者肾上腺皮质对ACTH刺激反应能力下降，意味着重度甲亢患者肾上腺皮质的应激能力降低。重度甲亢病程短者，肾上腺皮质储备功能无明显改变，说明肾上腺皮质储备功能损害与病程长短有关。2003年国内李清怀等[5]和2014年AGBAHT等[6]的研究也同样得出重度甲亢患者的肾上腺皮质储备功能明显减低的结论。

本研究显示，两组研究对象在基础状态下的肾上腺皮质储备功能差异无统计学意义（P＞0.05）。无应激状态下，两组研究对象治疗前后组间及组内比较24 h尿F差异无统计学意义（P＞0.05），经1mg地塞米松抑制后，血皮质醇（-15 min）均被抑制，组间及组内比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经ACTH兴奋后，重度甲亢组与对照组及轻度甲亢组比较血清皮质醇浓度上升幅度明显偏低，速度偏慢，AUC也表明单位时间内肾上腺皮质醇释放量明显低于后两组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明甲亢的严重程度是影响肾上腺分皮质储备功能的重要因素。

经过6～12月的药物治疗，当甲亢患者的甲状腺功能恢复正常时，重复上述实验。结果显示，两组患者对小剂量ACTH的反应差异无统计学意义（P＞0.05），但重度甲亢组治疗后与治疗前比较，各点血清皮质醇浓度及AUC明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），与国内外文献报道结果一致[4-5]。综合以上结果提示，肾上腺皮质储备功能在严重甲状腺功能亢进时是减退的，而且这种反应似乎是一个可逆的现象，他会在甲状腺功能恢复正常后得以改善。对于重度甲亢患者肾上腺皮质储备功能衰减的机制目前尚不清楚。既往研究发现，甲状腺激素对肾上腺皮质功能有刺激作用，在轻度甲状腺功能亢进状态时其皮质醇降解加速，但其产量也增加，使皮质醇循环水平维持在正常范围内[1]。另有研究发现，甲状腺危象患者的皮质醇水平明显低下，表明该患者存在相对肾上腺皮质功能不全的表现[7]。推测可能的机制为早期甲状腺功能亢进状态时，肾上腺必然以最大的分泌能力跟上的皮质醇代谢降解，维持机体需要，随着甲亢状态严重程度增加，皮质醇分泌速度已跟不上其代谢降解的速度，且肾上腺对促肾上腺皮质激素刺激的反应的储备逐渐减弱，对额外刺激的应激能力下降，最终导致一个相对肾上腺皮质功能不全。

总之，该研究表明严重的Graves病患者，地塞米松抑制后皮质醇对小剂量ACTH反应衰减，严重的甲状腺毒症可能与肾上腺皮质储备减少相关。

[1]KAMILARIS TC,DEBOLD CR,JOHNSON EO,et al.Effects of short and long duration hypothyroidism and hyperthyroidism on the plasma adrenocorticotropinandcorticosterone responsesto ovine corticotropin-releasing hormone in rats[J].Endocrinology, 1991,128(5):2567-2576.

[2]DICKSTEIN G,SPIGEL D,ARAD E,et al.One microgram is the lowest ACTH dose to cause a maximal cortisol response. there is no diurnal variation of cortisol response to submaximal ACTH stimulation[J].European Journal of Endocrinology/European Federation of Endocrine Societies,1997,137(2):172-175.

[3]刘新民.实用内分泌学[M].北京:人民军医出版社,1997:63-69.

[4]TSATSOULIS A,JOHNSON EO,KALOGERA CH,et al.The effectof thyrotoxicosisonadrenocorticalreserve[J].European Journal of Endocrinology/European Federation of Endocrine Societies,2000,142(3):231-235.

[5]李清怀,张彦荣,杨晓红,等.甲状腺功能亢进症患者肾上腺皮质功能的变化[J].中华普通外科杂志,2003,18(8):496-497.

[6]AGBAHT K,GULLU S.Adrenocortical reserves in hyperthyroidism[J].Endocrine,2014,45(1):136-143.

[7]KAWAGUCHI M,IWATA S,KAMIYA Y,et al.Thyroid storm associated with probable subclinical hypoadrenocorticism in an elderly woman[J].Intern Med,1992,31(10):1236-1238.

（张蕾 编辑）

Functional changes of adrenal cortex in patients with Graves'disease before and after treatment

Qun LI,Jin－hua ZHANG,Feng－quan YU
(Department of Endocrinology,Yishui Central Hospital of Linyi, Yishui,Shandong 276400,P.R.China)

【Objective】To explore the functional changes of adrenal cortex in patients with Graves'disease before and after treatment and assess the impact of clinical hyperthyroidism on adrenocortical reserve.【Methods】The response of adrenal cortex to low－dose ACTH stimulation was detected and compared between mild and severe patients with hyperthyroidism before and after treatment.【Results】Under no stress reaction,baseline serum cortisol had no significant difference between both groups(P＞0.05).Before treatment, the reaction to low－dose ACTH stimulation significantly decreased in the severe group compared with that in the mild group(P＜0.01).After drug therapy for 6～12 months,the tests were repeated,the values of the two groups had no differences(P＞0.05);but the reactions after treatment in the severe group significantly increased compared with that before treatment(P＜0.01).【Conclusions】In patients with severe thyrotoxicosis, cortisol secretion in response to low－dose ACTH stimulation following dexamethasone suppression is lower in the hyperthyroid state than in the euthyroid state.It appears that sustained severe thyrotoxicosis may be associated with diminished adrenocortical reserve.

adrenal cortex function,thyrotoxicosis,Graves'disease

R586

B

1005-8982（2015）24-0042-03

2015-02-02