清风感咳颗粒治疗感染后咳嗽的随机对照临床试验＊

蒋红丽，蔡林莉，毛 兵，王 蕾，张瑞明

四川大学华西医院 中西医结合科（成都 610041）

咳嗽是呼吸专科门诊就诊的主要原因，以亚急性和慢性咳嗽为主。而感染后咳嗽（post－infectious cough，PIC）是亚急性咳嗽最常见病因［1］。国内外咳嗽指南［2－3］推荐的短期应用镇咳药、抗组胺药或减充血剂等为对症治疗，虽对部分患者有一定疗效，但停药后咳嗽易复发，还常伴有嗜睡、困倦等副作用。针对西医发病机制不明确和治疗尚无特异性的现状，如何发挥中医药优势，尽快研制有效药物，成为临床迫切需求。

清风感咳颗粒是在多年临床经验基础上总结出的用于PIC的临床有效方药，由早期经验方“宣肺止咳剂”经临床使用和科研筛选精简而成。本试验采用多中心、随机、双盲以及安慰剂对照研究，评价清风感咳颗粒治疗PIC的临床疗效及安全性，并对其剂量效应关系进行探索。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 诊断标准 参照我国咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）［3］PIC相关内容制定：1）咳嗽出现前有呼吸道感染病史；2）临床表现为刺激性干咳或咳少量白色黏液痰；3）通常持续3～8周；4）胸部X线检查无异常；5）肺功能检查正常；6）排除其他病因引起的咳嗽。参考中医病证诊断疗效标准［4］以及中药新药临床研究指导原则（试行）［5］，咳嗽风邪恋肺证相关内容制定，主症：咳嗽，次症：1）咽痒不适、咳嗽遇风加重。2）咯痰黏少、咽干、胸闷；舌象：舌尖红，苔白或黄；脉象：脉平或浮。以上主症必备，次症1）必备，2）具备1项或以上，结合舌脉，即可辨证为风邪恋肺证。

1.1.2 纳入标准 1）符合PIC的西医诊断；2）中医辨证为风邪恋肺证；3）日间咳嗽症状计分≥2分和／或夜间咳嗽症状计分≥2分；4）病程3～8周；5）年龄18～65岁；6）受试者知情同意并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 1）合并心脑血管、肺、肝、肾和造血系统严重原发性疾病，或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；2）谷丙转氨酶、谷草转氨酶＞1.5倍正常参考值上限；血肌酐异常；尿蛋白＞＋；血白细胞＜3.0×109／L或＞10.0×109／L；和／或中性粒细胞分类＞80%；3）体温＞37.3℃者；4）近1月内服用过与试验药物功能主治类似药物患者；5）妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女；6）过敏体质或对该药物已知成分过敏者；7）精神上或法律上的残疾患者；8）近3月内参加其他药物临床试验者。

1.1.4 剔除标准 1）纳入后发现不符合纳入标准者；2）未按试验要求服用研究药物（试验药物或安慰剂），依从性＜80% 或＞120%者；3）不能合作者，包括不按计划完成随访者等。

1.2 方法

本试验采用随机、双盲、安慰剂对照以及多中心临床研究。参与中心包括四川大学华西医院、辽宁中医药大学附属医院、南京市第一医院、包头市中心医院，以及第四军医大学唐都医院，研究病例来源于5个中心的门诊患者。采用区组随机化方法，SAS统计软件按1∶1∶1给定种子数，产生随机数、相应的药物及病例分配方案。随机号采用不透光信封密闭，分别由四川大学华西医院和北京岐黄临床研究中心集中管理。根据临床经验及前期临床试验［6－7］，估计试验组及对照组愈显率分别为40%和10%。取α＝0.05，β＝0.1（检验效能＝90%），根据公式n＝2（Uα＋Uβ）2P（1－P）／（P1－P0）2，并考虑到试验中可能的脱落／剔除（约10%），最终总样本量为180例。

患者按1∶1∶1的比例分配：低剂量组（A组）60例、高剂量组（B组）60例、安慰剂组（C组）60例。治疗方案：A组：清风感咳颗粒6g／次加清风感咳颗粒安慰剂6g／次，2次／d，温水冲服；B组：清风感咳颗粒12g／次，2次／d，温水冲服；C组：清风感咳颗粒安慰剂12g／次，2次／d，温水冲服。疗程均为10d。试验期间不得同时使用与本病治疗有关的中西药物（包括方案规定以外的其他抗生素、抗病毒药及同类中药等）和其他治疗方法。合并其他疾病必须继续用药的其他药物和治疗方法，已在合并用药表中详细记录药名（或其他疗法名）、用法、用量和时间等。

结局指标：1）咳嗽评分。咳嗽评分采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）法，为受试者主观咳嗽程度分级，即准备100mm的垂直标尺，0刻度规定为最小即无咳嗽，100mm刻度规定为最大和无法忍受的咳嗽，让受试者在认为能够反映咳嗽水平处做一标记，以标记处读数作为咳嗽程度记分。数值越大，表示咳嗽程度越重。2）中医证候疗效评价标准。痊愈：中医证候临床症状基本消失，疗效指数为≥95%；显效：中医证候临床症状明显改善，70%≤疗效指数＜95%；有效：中医证候临床症状改善，30%≤疗效指数＜70%；无效：中医证候临床症状无改善，疗效指数＜30%。中医证候疗效指数：（治疗前中医症状积分－治疗后中医症状积分）／治疗前中医症状积分。3）中医证候评分指标，共6个。①咳嗽：无，0分；白天间断咳嗽，或入睡时短暂咳嗽，不影响工作生活，2分；白天咳嗽或见夜间咳嗽，尚能坚持工作，4分；昼夜频咳或阵发，影响工作和休息，6分。②咽痒不适：无，0分；咽微痒，1分；咽痒欲咳，咳后缓解，2分；咽痒明显，咳后不缓解，3分。③咽干：无，0分；偶觉咽干，1分；时觉咽干，2分；明显，持续不解，3分。④胸闷：无，0分；轻微胸憋，1分；胸闷明显，时有太息，2分；胸闷如窒，3分。⑤咳嗽遇风加重：无，0分；有，2分。⑥咯痰黏少：无，0分；有，2分。舌象脉象不计分。4）不良事件发生情况。

1.3 统计学方法

采用SAS 6.12软件进行统计分析。定量指标列出样本数、均数±标准差（±s）或中位数，采用方差分析／Wilcoxon秩和检验对3组进行比较；定性指标列出频数及百分数，并采用χ2检验／精确概率法进行比较。中医证候疗效采用按中心分层的CMHχ2检验对3组进行比较；咳嗽积分和中医证候积分采用配对t检验／符号秩检验进行组内比较，采用方差分析／秩和检验对3组治疗后相对于基线的变化进行组间比较。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般资料比较

本试验共入组180例（A组60例、B组60例、C组60例），其中入组后没有接受治疗或用药情况不详7例，入组后至少接受1次治疗173例（A组57例、B组57例、C组59例）。男72例，女101例；年龄22～69岁；病程21～56d。3组基线的人口学资料、生命体征、一般情况和疗效相关指标等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。

2.2 临床疗效评价

2.2.1 咳嗽VAS评分 治疗10d后，与基线的差值（治疗10d－基线）A组为（－4.2±2.1）分，B组为（－4.8±2.0）分，C组为（－2.6±2.3）分，组间差异有统计学意义（P＜0.01）。进一步两两比较，结果显示：A组与C组、B组与C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组与B组，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗效果：B组＞A组＞C组（表1）。

表1 治疗10d咳嗽VAS评分变化情况（分，±s）

表1 治疗10d咳嗽VAS评分变化情况（分，±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 差值A组57 6.0±1.4 1.8±1.9 －4.2±2.1 B组 57 5.9±1.2 1.1±1.7 －4.8±2.0 C组59 6.0±1.3 3.4±2.1 －2.6±2.3

2.2.2 中医证候疗效 治疗10d后，愈显率A组59.7%，B组82.5%，C组27.1%，经CMHχ2检验，3组差异有统计学意义（P＝0.000 2）；总有效率A组89.5%，B组96.5%，C组71.2%，经CMHχ2检验，3组差异有统计学意义（P＝0.004 6）。治疗效果：B组＞A组＞C组（表2）。2.2.3 中医证候积分 治疗10d后，与基线的差值（治疗10d－基线）A 组（－8.5±3.7）分，B组（－9.5±3.0）分，C组（－5.8±4.5）分，组间差异有统计学意义（P＜0.01）。两两比较结果显示，A组与C组、B组与C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组与B组，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗效果：B组＞A组＞C组（表3）。

表2 治疗10d中医证候疗效比较［n（%）］

表3 治疗10d中医证候积分变化情况（分，±s）

表3 治疗10d中医证候积分变化情况（分，±s）

组别 例数 治疗前 治疗后 差值A组57 12.0±2.6 3.5±3.5 －8.5±3.7 B组 57 11.5±2.1 2.0±3.0 －9.5±3.0 C组59 12.0±2.2 6.2±4.0 －5.8±4.5

2.2.4 单项中医症状治疗前后变化情况 治疗10d后，咳嗽、咽痒不适、咳嗽遇风加重、咯痰黏少、咽干明显好转，与治疗前相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）。胸闷无明显好转，与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 不良事件

试验期间，不良事件发生率 A组4／57（7.0%），B组4／57（7.0%），C组1／59（1.7%），组间差异无统计学意义（P＝0.331 3）。均无严重不良事件发生。

3 讨论

《内经》言：“风盛则痒”，咽痒者，或为外感风邪未尽，风邪袭于肺，肺气壅遏不宣，清肃之令失常，气道不利，肺气上逆，因而引起咳嗽，日久风邪内伏，外风引动亦引发咳嗽，故证属风邪犯肺、肺气上逆，虽表证已解，但风邪未尽，肺气宣降失司，咽痒咳嗽，患者多为不慎染风寒之疾或因受凉罹患感冒，经治疗后外感表证已除，而遗留咳嗽迁延不愈。隋代巢元方《诸病源候论·咳嗽候》亦有“风咳，欲语因咳，言不得竟是也”。因此，PIC当属外感咳嗽范畴，为“顽咳”、“久咳”、“风咳”。以外感风邪为主要病因，“风邪束肺，肺失宣降”为主要病机，治疗PIC思路当从风论治，以宣肺止咳为主要治则。

清风感咳颗粒由麻黄、青风藤、百部和紫菀组成。方中麻黄辛、微苦，温，入肺、膀胱经。具有发汗解表、宣肺散邪和止咳平喘之功效，为宣肺要药，方中首选麻黄，既宣通肺气之郁闭，又可平肺气之上逆。青风藤苦、辛，平，归肝、脾经。具祛风通络之功，多用治风湿痹痛之症，入本方取其祛风力宏之性，助麻黄疏散风邪。百部甘润苦降、微温不燥，专功润肺感咳。紫菀甘润苦泄，性温而不热，质润而不燥，长于润肺下气、开肺郁，化痰浊而止咳，凡咳嗽之证皆可用之。两药均入肺经，常相须为用。本方中麻黄主宣，紫菀、百部主降有助肺司宣降之机。

本试验结果提示，清风感咳颗粒能有效缓解PIC（风邪恋肺证）患者的咳嗽，减轻咽痒、咽干和口干等中医症状。治疗10d后，A组、B组和C组的总有效率分别为8 9.5%、96.5%和71.2%，其中高剂量组总有效率略高于其他中药制剂［8－9］，安慰剂组总有效率与国内另一安慰剂研究（73.8%）［9］相似，提示安慰剂亦具有一定的临床疗效。这可能与患者的心理作用、疾病自愈性及安慰剂效应等有关［10］。

本试验不足包括：所研究疾病有自愈倾向，但试验未设置空白组，不能准确反映安慰剂效应；试验涉及的咳嗽VAS评分，在一定程度上受患者主观判断的影响，缺乏客观性；本试验仅研究药物的临床疗效，尚缺乏其作用机制的探索。

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