核因子κB激活及运动训练对胰岛素抵抗的影响

黄路遥(广州体育学院 广东广州 510500)

核因子κB激活及运动训练对胰岛素抵抗的影响

黄路遥
(广州体育学院 广东广州 510500)

NF-κB被认为是位于炎症反应中心环节的转录调节因子，介导基因编码各种细胞因子，广泛参与免疫、炎症、凋亡、肿瘤等生物进程，且与各种代谢疾病的发病密切相关。而胰岛素抵抗被视为与2型糖尿病发病密切相关的异常病理生理状态。越来越多研究表明核因子kB通路过度激活与胰岛素抵抗密切相关。尽管NF-κB参与胰岛素抵抗进程的具体机制并不十分明确，但有研究表明，NF-κB介导促炎症因子表达、影响胰岛素信号转导、介导棕榈酸导致的胰岛素抵抗，与胰岛素抵抗发生发展有一定关系。而运动训练可以改善胰岛素抵抗，其机制与拮抗NF-κB通路的影响有关。本文就目前核因子kB信号通路相关研究进行简单综述。

NF-κB IKKβ 运动训练 胰岛素抵抗

1 核因子κB信号通路简述

1986年，Sen R等首次发现NF-κB这一转录因子。NF-κB/Rel家族广泛存在于各种细胞中，它介导的基因编码各种细胞因子如：急性期反应蛋白、细胞粘附分子、免疫调节分子、生长因子、转录和生长调控因子，在免疫、炎症、凋亡、肿瘤等生物进程中都发挥至关重要的作用

NF-κB/Rel家族包括5个蛋白：REL-A(也被称为P65)、RELB 、C-Rel、P52(p100的处理产物,两者都被称为NF-κB2) 和P50（P105的处理产物，两者都被称为NF-κB1）。Rel家族各蛋白以二聚体形式组合，其N端具有相同的高度保守的Rel同源结构域RHD（Rel homology domain），其中包括DNA结合部位、二聚化部位、IκB结合区及核定位序列。p65 (RelA)、RelB、c-Rel的C端含有转录激活结构域(transactivation domain, TAD)，此三者参与形成的NF-κB二聚体具有转录活性, 而p50和p52缺少转录激活区, 它们形成的二聚体能抑制靶基因的转录。

在静息状态下，NF-κB与自身抑制蛋白IκB结合，形成IκB/ NF-κB复合物，以无活性状态存在于胞浆中。在各种刺激因素如高血糖环境、肿瘤坏死因子TNF-а等作用下，IκBs激酶（IKK）催化IκBs的32和36号位上两个丝氨酸残基磷酸化，磷酸化的IκBs被蛋白酶降解，具有活性的NF-κB暴露其核定位序列，进入细胞核介导转录。这是其经典激活途径。活化的NF-κB可编码自身抑制剂IκB的基因的转录，新合成的IκB进入细胞核，使NF-κB与DNA解离并排出细胞核，使其恢复静息状态。

在非经典途径中，B细胞活化因子(B cell activating factor, BAFF)和CD40L,以及淋巴毒素β(lymphotoxin-beta, LTβ)等刺激下，通过激活NF-κB诱导激酶NIK(NF-κB inducing κinase, NIK)和IKKа, 使得p100磷酸化、泛素化并降解为p52，通过RelB/ p52复合物进入细胞核，介导转录。

2 核因子NF-κB与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与糖尿病、高血压、高血脂等疾病密切相关。胰岛素受体(insulin receptor，IR)广泛分布于对胰岛素敏感的细胞膜上，IR介导的代谢信号通路引导细胞进行糖处理活动。、在胰岛素受体前、受体和受体后三个水平发生导常时，都可能导致胰岛素抵抗。

胰岛素信号的靶器官，主要为肝脏、脂肪组织、骨骼肌，三者发生胰岛素抵抗均与NF-κB通路过度激活相关。用高脂饮食诱导建立的胰岛素抵抗大鼠模型，NF-κB活性升高，炎症因子的表达显著升高。脂肪组织是炎症因子的主要来源， NF-κB直接转录调控其基因产物。目前研究显示脂肪细胞中NF-κB的激活与DAG蓄积有关。近年来许多研究发现IKKβ/NF-κB通路激活参与了骨骼肌胰岛素抵抗，而抑制该通路能够明显改善胰岛素敏感性。

NF-κB引起胰岛素抵抗的具体机制并不明确，有可能是其调节多基因转录和激活细胞氧化应激状态，间接导致胰岛素信号障碍。细胞学研究显示，激活的NF-κB可上调线粒体氧化呼吸酶，然而NF-κB调控的促炎因子TNF-α等则损害胰岛素信号，导致骨骼肌脂毒性产物Cer增加、酯解增加、脂肪酸氧化降低，从而与脂毒性形成恶性循环。也有学者认为NF-κB通路局部激活与骨骼肌胰岛素抵抗无关，Polkinghorne用电转染方法，研究大鼠肌肉活体高表达p65和IKKβ，没有发现IKKβ/NF-κB与胰岛素抵抗之间有明确相关性。

2.1NF-κB促进炎症因子的表达

与胰岛素抵抗相关的NF-κB靶基因是TNF-а和ILs。TNF-α是主要由单核巨噬细胞分泌的多功能细胞因子，其功能包括诱导细胞凋亡、增殖和产生炎症因子，而众多其他细胞包括骨骼肌细胞也可分泌TNF-α。它是第一个被发现具有致胰岛素抵抗作用的细胞因子。胰岛素抵抗组织中TNF-α表达明显升高，且与糖处理效率呈负性相关。NF-κB的调节和炎症因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6的转录之间形正反馈环，加重胰岛素抵抗。炎症因子还可活化胰岛素信号传导途径中的丝氨酸激酶，使胰岛素信号传导受阻，引发胰岛素抵抗。此外IKKβ的活化也起到重要作用，激活IKKβ可启动NF-κB通路，导致胰岛素抵抗 ；相反，抑制IKKβ可避免胰岛素抵抗的发生。

2.2棕榈酸导致的胰岛素抵抗与NF-κB过度激活相关

FFA致胰岛素功能缺陷的机制仍未完全明确，各种研究均发现在细胞内长链饱和脂肪酸的中间代谢产物可激活炎症状态。流行病学调查发现糖尿病患者炎症标记物和炎症介质升高。

有研究表明，在棕榈酸处理的骨骼肌细胞，可以观察胞内DAG含量的增多。DAG可以激活蛋白激酶C家属成员。其中PKCθ可以通过选择性活化IKKβ从而激活NF-κB 。近期报道发现脂质可诱导的PKC磷酸化，继而直接磷酸化NF-κB，用磷酸化的PKC处理L6骨骼肌细胞可增加NF-κB表达及磷酸化，并减少葡萄糖的摄取。棕榈酸刺激使得细胞ROS生成增加，也可激活NF-κB。Cai通过转基因的方法，使小鼠肝脏IKKβ特异性过度表达，检查到小鼠肝脏过度激活NF-κB并引起肝脏局部和系统胰岛素抵抗，认为肝脏组织中IKKβ所致的胰岛素抵抗，可能是通过激活NF-κB介导的。 Sinha给予L6骨骼肌细胞以IKKβ抑制剂Salicylate、Parthenolide，发现通过胰岛素刺激后的葡萄糖摄取率的减少现象，发生改善。故而通过抑制IKK β阻断NF-κB，或直接使用NF-κB抑制剂可能抑制出现骨骼肌胰岛素抵抗。

也有相反的观点。Hommelberg在培养小鼠C1C2骨骼肌细胞中，发现棕榈酸导致的DAG蓄积与胰岛素抵抗相关，而并不需要NF-κB的激活，认为棕榈酸介导的胰岛素抵抗与NF-κB的过度激活不相关。

2.3NF-κB过度激活损害胰岛素信号转导

目前认为，NF-κB过度激活引起胰岛素信号转导受损。IKKβ的过度表达与胰岛素信号传递障碍相关。IKKβ使得IRS丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素受体与IRS的结合，阻碍胰岛素信号传递。Wei等使用血管紧张素II处理L6骨骼肌细胞， 发现NF-κB的激活、胰岛素刺激后，AKT激活受损、GLUT4转位明显减少。许多实验可以都观察到相似的现象，胰岛素刺激NF-κB过度激活的骨骼肌细胞，会出现IRS-1丝氨酸磷酸化增多，Akt丝氨酸磷酸化减少，GLUT4转位减少。

3 运动训练可改善胰岛素抵抗

运动改善线粒体功能和脂代谢，减少促炎因子，增加抑炎因子(IL-10、IL-15等)，从而减轻骨骼肌炎症反应，改善脂毒性。运动训练也可以上调骨骼肌线粒体氧化酶活性，调节血糖平衡，改善胰岛素抵抗。另外，有研究认为NF-κB持续激活还可致肌萎缩等，不过间断的激活对于骨骼肌运动适应却有益

4 结语

NF-κB是重要的转录调节因子，在免疫、促炎症反应、细胞增殖分化等各种生物进程中发挥重要作用，并且被认为与各种代谢异常包括胰岛素抵抗的发生发展密切相关。在各种胰岛素抵抗的发生的进程中，均能发现NF-κB过度激活的证据。目前NF-κB参与胰岛素抵抗的进程的机制仍未完全阐明，也有大量的研究表明，运动训练可有效改善骨骼肌脂毒性，改善胰岛素抵抗，因此，进一步研究NF-κB通路激活与IR的关系，有助于指导治疗和预防胰岛素抵抗及其相关疾病。

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2095-2813(2015)01(c)-0031-02