术前血液生化指标与原发性肝细胞癌预后的关系*

薄亚聪，姚明解，张 玲，陆维权，高 强，吕全军#

1)郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室 郑州450001 2)北京大学基础医学院病原生物学系 北京100191 3)郑州大学附属肿瘤医院;河南省肿瘤医院肝胆外科 郑州450003 4)河南省肿瘤研究院卫生统计学室 郑州450003

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是常见的恶性肿瘤之一［1］，发病率高，病死率居恶性肿瘤的第3 位。早期施行肝切除术仍然是目前HCC 首选的、最有效的治疗方法。随着肝切除技术的改进、多元化介入治疗的创新，HCC 疗效稳步提高，但远期疗效仍不满意，术后复发是影响疗效的主要原因［2-3］。目前对影响HCC 预后的因素仍不清楚。HCC 诊疗指南(2011年版)［4］指出肝癌患者可出现血清谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)和胆红素的升高及白蛋白(albumin，ALB)降低等肝功能异常，以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。作者分析了500例接受手术的HCC 患者的临床及随访资料，以探讨术前血液生化指标与HCC 患者预后的关系。

1 对象与方法

1．1 研究对象 2008年12月1日至2012年12月1日就诊于郑州大学附属肿瘤医院(河南省肿瘤医院)并接受手术的HCC 患者500例。纳入标准:①术前未接受其他治疗。②无其他恶性疾病。③手术方法均为根治性切除术。④术后病理证实为HCC。

1．2 患者信息采集及术前血液生化指标检测 患者入院后，通过查阅住院病历及面对面问答，采用自制量表完成患者基本信息的采集，并于术前72 h 内采集清晨空腹静脉血5 mL，分离血清，－80℃冷冻保存，采用全自动生化分析仪(奥林巴斯2000U2700，日本)检测血清ALT、AST、ALP、总胆红素、ALB、AFP 等生化指标。入院1 周后通过患者病历采集患者疾病的相关信息。

1．3 随访 根据自制的随访登记表进行随访，包括患者出院后的治疗情况以及患者的饮食、睡眠、用药以及疾病预后情况等，每次随访均需填写随访表。方式:采用门诊随访、电话随访以及上门随访等多种方式相结合的方式随访。时间:患者出院3个月后进行首次随访，出院后1 a 内每3个月随访1次，2～a每6个月随访1次，4～5 a 每年随访1次。生存时间:患者的手术时间记为该患者的生存起始时间，终止观察日期为终点时间，终点时间与生存起始时间的时间间隔为生存时间。

1．4 统计学处理 所有数据统一录入EpiData 3．02数据库，设定逻辑检查条件，双录入，并进行随机抽查确保数据录入的准确性。用SPSS 21．0 处理数据。采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验进行生存分析，将生存分析中有意义的因素引入Cox 回归模型。检验水准α=0．05。

2 结果

2．1 HCC 患者的一般情况 500例患者中，男413例(82．6%)，女87例(17．4%);年龄8～80(53．1 ±10．3)岁;根据Child-Pugh 分级，肝功能A 级者446例，B 级者49例，资料缺失5例。500例患者中，失访36例，随访率92．8%。生存时间1～2 871 d。

2．2 HCC 患者单因素生存分析 结果见表1。500例HCC 患者中位生存时间及T25、T75分别为:31．00、76．63、7．30个月，1、3、5 a 累积生存率分别为53%、35%和31%。

表1 不同变量对HCC 患者对术后生存时间的影响

2．3 HCC 患者COX 回归分析结果 将Kaplan-Meier 分析结果显示生存曲线差异有统计学意义的变量纳入COX 回归模型进行分析得出:AFP、AST、ALP 及ALB 是影响HCC 患者生存时间的独立危险因素。见表2。

表2 HCC 患者Cox 回归分析结果

3 讨论

HCC 是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康及生活质量，其发病机制涉及环境、感染、营养、代谢及内分泌等多个因素。目前对HCC 确切的发病因素尚无统一认识，一般认为以一种因素为主，其他环境及内在因素协同发挥作用［5］。

手术是肝癌的主要治疗手段，但即使是根治性手术切除，术后5 a 复发率仍高达54．1%～61．5%［3，6］。该研究人群中肝功能处于Child-Pugh A 级的患者446例，占89．2%，说明HCC 手术切除者肝功能处于较好状态，符合卫生部2011年颁布的HCC 诊疗规范的要求［3］。治疗方法、术前生化指标、基因与环境交互作用，均可能影响HCC 患者的预后［7-9］，而目前评价HCC 患者预后的标准尚不统一，如能确立一些准确预测预后的指标将有助于提高HCC 患者的生存质量，延长生存时间［10］。该研究对可能影响肝癌预后的指标进行单因素生存分析，结果显示Child-Pugh 分级、AST、ALP、总胆红素、血清ALB、AFP 是HCC 患者术后生存时间的影响因素，而性别、是否感染肝炎病毒、ALT 对HCC 患者术后生存时间无影响，与李松朋等［11］的研究一致。进一步将单因素分析中有意义的变量纳入COX 回归模型进行多因素分析，结果显示AFP、AST、ALP、ALB 是影响HCC 术后生存时间的独立危险因素，与相关研究［12-13］一致。AFP 被认为是HCC 诊断和预后的首选标志物，其诊断HCC 的敏感性为60%～70%，AFP 高表达与肿瘤的恶性生物学行为、较差的肝脏背景以及不良预后有关［14-15］。AST、ALT、ALP等指标可反映肝实质受损害的程度，AST 持续升高，AST/ALT ＞1 往往提示肝实质损害严重，是肝脏病变慢性化程度加重的标志。ALB 在肝脏合成，其水平可反映肝脏的合成功能［16］。

综上所述，术前检测AFP、AST、ALP、ALB 对术后HCC 患者的预后判断具有重要价值。

［1］Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al．Global cancer statistics，2002［J］．CA Cancer J Clin，2005，55(2):74

［2］Poon RT，Fan ST，Ng IO，et al．Significance of resection margin in hepatectomy for hepatocellular carcinoma:A critical reappraisal［J］．Ann Surg，2000，231(4):544

［3］赵素容，张媛媛，吴成柱，等．3-溴丙酮酸增强肝癌细胞对顺铂敏感性的作用［J］．南方医科大学学报，2014，34(1):25

［4］中华人民共和国卫生部．原发性肝癌诊疗规范:2011年版［J］．临床肝胆病杂志，2011，27(11):1141

［5］Jemal A，Bray F，Center MM，et al．Global cancer statistics［J］．CA Cancer J Clin，2011，61(2):69

［6］Lee HJ，Kang IW，Won SY，et al．Description of a novel anatomic venous structure in the nasoglabellar area［J］．J Craniofac Surg，2014，25(2):633

［7］阎涛，毕新宇，方仪，等．肝细胞肝癌术后预后因素分析［J］．实用肿瘤杂志，2011，26(4):337

［8］李甸源，高松涛，石永刚，等．原发性肝癌96例三维适形放疗疗效分析［J］．郑州大学学报:医学版，2009，44(5):1075

［9］王嘉毅．原发性肝癌组织EGFR 和MMP9 表达与术后复发或转移的关系［J］．郑州大学学报:医学版，2005，40(5):885

［10］孙万日．影响肝细胞肝癌切除术预后的多因素分析［D］．郑州:郑州大学，2007．

［11］李松朋，吴力群．术前甲胎蛋白水平对原发性肝细胞癌RO 切除术后早期复发的影响［J］．中华外科杂志，2013，51(7):600

［12］李志强．原发性肝细胞癌行肝切除术后复发的预后因素分析［J］．中国医药科学，2011，1(18):22

［13］徐成，李敬东，石刚，等．原发性肝细胞癌行根治性肝切除术后复发的预后因素分析［J］．中华外科杂志，2010，48(11):806

［14］钟锐，张俊．肝功能指标在原发性肝癌中的诊断价值［J］．中国现代医学杂志，2015，25(8):102

［15］Yen YH，Changchien CS，Wang JH，et al．A modified TNMbased Japan Integrated Score combined with AFP level may serve as a better staging system for early-stage predominant hepatocellular carcinoma patients［J］．Dig Liver Dis，2009，41(6):431

［16］李立青，史蓉华，王晓玲，等．PA、ALB、TBIL、TBA 和CHE 在肝脏疾病诊断中的应用价值［J］．标记免疫分析与临床，2010，17(6):394