三种血管活性药物对脓毒性休克患者血流动力学和组织氧代谢影响的比较

杨 宇，黄有胜，沈其猷

脓毒性休克（septic shock），是由病原微生物及其毒素所引起的以微循环障碍为主要表现的一系列临床综合征，是一种分布性休克。若早期不能逆转休克，可致组织缺氧、代谢紊乱、细胞损坏和多脏器功能衰竭。休克患者虽经过积极的液体复苏，血压仍难以维持，需用血管活性药物治疗，以维持适当的动脉血压输送，保证内脏灌注和组织氧代谢。临床上以多巴胺 （dopamine，DA） 和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）的应用最为广泛，但当前对血管活性药物的临床选择和疗效评价仍然存在争议［1］。本研究通过比较DA、NE及NE联合多巴酚丁胺（dobutamine，DT）治疗感染性休克患者血流动力学和组织氧代谢的变化，探讨3种血管活性药物治疗脓毒性休克的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年5月—2014年5月在东莞市虎门医院和东莞市中医院诊断为脓毒性休克患者48例。男32 例，女 16 例；年龄 22～102 岁，平均（47.3±6.3）岁。 其中腹腔感染24例（包括消化道穿孔感染、肠瘘、急性胰腺炎、胆管感染和肝脓肿），重症肺炎10例，泌尿系感染6例，外伤性感染3例，血源性感染3例，其他部位感染2例。感染性休克诊断参照2012年美国危重病医学/欧洲危重病医学会/美国胸科医师协会关于全身性感染定义国际会议所制定的标准［2］，排除急性冠脉综合征、急性肝肾功能衰竭及治疗后24 h内死亡者。随机将入选患者分为A、B、C组3组，每组16例，对入选患者进行急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分。各组在年龄、引起感染性休克的原发灶方面、APACHE Ⅱ评分和血红蛋白无显著差异（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 所有患者经过手术和充分的液体复苏，联合广谱抗生素控制感染等综合治疗，使用微泵经中心静脉泵入血管活性药物。A 组：DA 5～20 μg/kg·min；B 组：NE 0.05～0.5 μg/kg·min；C 组：NE＋DT 5～15 μg/kg·min。 根据血压变化调节使用剂量。

1.3 观察项目 血流动力学指标：患者应用心电监护仪（PHILIP，MP50） 持续监测心率（HR）、血压（BP）和血氧饱和度。于右锁骨下（颈内）静脉穿刺置中心静脉导管，导管接温度探头。自股动脉置入PiCCO导管（4F PV2014L16德国），与温度探头分别连接心电监护仪（PHILIP，MP50）的PiCCO监测模块（Pulsion医疗系统，德国），建立连续心排量监测系统，分别于0、6及24 h各时间点监测血流动力学指标，包括平均动脉压（MAP）、心排出量（CO）、心排出量指数（CI）、体循环血管阻力指数（SVRI）和血管外肺水指数（EVLWI）等。

氧代谢指标：采用美国 Premier 3000型血气生化分析仪测0、6及24 h的中心静脉血氧饱和度（ScvO2）和乳酸。根据下列公式计算乳酸清除率：乳酸清除率＝（初始血乳酸值－即时血乳酸值）/血乳酸值×100%。根据下列公式计算氧输送（DO2）：DO2＝1.34×动脉血氧饱和度 SaO2×血红蛋白 （Hb）×心排出量（CO）×10。

1.4 统计学处理 使用应用 SPSS17.0软件进行数据统计，计量资料使用独立样本t检验，其余使用秩和检验。计数资料使用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组血流动力学指标变化 各组治疗后6 h与治疗前（0 h）比较，MAP、CI和SVRI明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后 6 h 各组 MAP、SVRI和 EVLWI组间相比，差异均无统计学意义 （P＞0.05）。24 h C组CI高于其他两组（P＜0.05）。治疗后6 h和24 h B组和C组的HR下降，与0 h相比（P＜0.05）；治疗后 24 h A 组HR 增快，与 0 h 相比（P＜0.05）；24 h A 组 HR 明显高于其他两组（P＜0.05）。 见表 1。

2.2 各组组织氧代谢指标变化 治疗后6 h A组的 DO2与其他两组差异均无统计学意义（P＞0.05），24 h A 组的 DO2明显低于其他两组（P＜0.01）；治疗后 6 h和 24 h A 组的 ScvO2值明显低于其他两组（P＜0.01）。6 h和24 h A组的乳酸值明显高于其他两组 （P＜0.01）；6 h和24 h C组乳酸清除率高于其他两组（P＜0.05）。 见表 2。

3 讨 论

脓毒性休克，又称感染性休克，是由病原微生物及其毒素所引起以微循环障碍为主要表现的一系列血流动力学紊乱综合征；是一种分布性休克，以血流分布异常、动一静脉短路和组织低灌注为主要特征。目前循环支持治疗仍以充分液体复苏基础上应用血管活性药物为治疗脓毒性休克的主要原则。究竟哪一种血管活性药物更能改善组织氧利用一直存在争议。理想的血管活性药物应符合：①迅速提高血压，改善心和脑血流灌注；②改善或增加肾和肠道等内脏器官的血流灌注，纠正组织缺氧，防止多器官功能衰竭（MODS）发生。2007年中华医学会重症医学分会制订的 《成人严重感染与感染性休克血流动力学监测与支持指南》，推荐使用NA和DA作为首选缩血管药物，来纠正感染性休克低血压［3］。2008年由欧洲危重病医学会 （ESICM）/美国危重病医学会/美国胸科医师协会共同制定的《2008年严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》中，推荐NE和DA以维持平均动脉压≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）， 尽管液体复苏并结合强心 /升压治疗后心排血量仍低时给予DT增加心肌收缩性。不使用小剂量DA保护肾功能［4］。在《2012年严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》中，推荐NE作为纠正低血压的首选药物；DA不作为首选，而仅当患者心排出量低且心律失常发生风险较低情况下才考虑使用DA［2］。从上述推荐中发现，使用α受体激动药（NE）作为首选，而非β受体激动药（异丙肾上腺素）或α、β受体激动药（肾上腺素），随着近年来研究的深入，对于血管活性药物在脓毒症休克中的选择也在不断改变。

笔者通过比较应用DA、NE和NE＋DT对脓毒性休克患者血流动力学和组织氧代谢的变化，以寻找更好改善患者血流动力学及组织氧代谢的血管活性药物。研究结果发现，各组治疗后6 h与治疗前比较，MAP、CI和SVRI明显升高，差异有统计学意义；治疗后6 h各组MAP、SVRI和EVLWI组间相比，差异均无统计学意义。24 h C组CI高于其他两组。说明各血管活性药物均能较好地改善脓毒性休克患者的血流动力学指标。治疗后6 h和24 h B组和C组的HR下降，与0 h相比，差异有统计学意义；治疗后24 h A组HR增快，与0 h相比，差异有统计学意义；A组HR明显高于其他两组。因为不同剂量的DA的药理机制不同，1～15 g/kg·min的DA主要兴奋β受体和DA受体，可以产生正性肌力作用，扩张内脏血管，进而改善内脏血流和氧气输送量。而当DA剂量＞15 g/kg·min时主要兴奋α和β受体，收缩冠状动脉系统，减少心肌灌注，而β受体兴奋可以增快心率，甚至心律失常［5］。心率增快也会增加心肌做功和心肌耗氧，加重心肌损伤，又会进一步影响心排指数。NE是作用于α受体，通过增加体循环血管阻力指数（SVRI）而增加血压，改善组织灌注。对β受体的激动作用较弱且作用时间持久，不会明显影响心率， 很少引起心律失常。DT在小剂量使用时 （＜15 μg/kg·min）主要作用于β1受体，产生正性肌力作用，增强心肌收缩和增加搏出量。感染性休克患者常常伴有心肌损伤、心功能不全。NE联合DT应用，既可增加心排量，又可升高血压，从而达到改善组织灌注的目的。

组织氧代谢失衡反映机体微循环水平障碍和细胞代谢功能失调，后者已经被视为严重感染和休克的重要治疗目标，NE在改善组织氧代谢方面的优势将有助于提高临床疗效和改善患者预后。此外，NE较DA能提高ScvO2和乳酸清除率，ScvO2下降不仅反映炎性反应造成的组织缺氧，还反映心排出量下降，因为ScvO2与CI及每搏指数也具有很高的相关性［6］；近年还发现ScvO2与炎症导致的多脏器线粒体损伤有关［7］。乳酸清除率是另一个反映组织氧代谢和预后预测的重要指标，与ScvO2在脓毒症及感染性休克患者临床监测中具有同等重要的意义［8］。NE增高感染性休克患者ScvO2和乳酸清除率，提示NE能够更加有效地改善组织缺氧、血流动力学以及细胞功能障碍，对患者预后更有益。在本研究中，A组6 h和24 h的ScvO2值明显低于其他两组。治疗后A组的乳酸值明显高于其他两组；C组乳酸清除率高于其他两组；NE联合DT应用能降低感染性休克患者血乳酸浓度的可能原因为：①应用NE后使动静脉短路的血管收缩分流减少，内脏缺血得到改善，乳酸产生减少；②内脏血供改善后，流经肝血液增加，肝摄取、代谢乳酸功能增强使乳酸浓度下降；③脓毒性休克患者常伴有心功能不全，DT兴奋β1受体，增强心肌收缩力，改善心功能，增加CI，而不明显增加组织氧耗，使组织器官缺血缺氧减轻，乳酸产生减少；同时兴奋β2受体改善内脏血供，内脏血供增加对血乳酸摄取、代谢增加，动脉血乳酸浓度下降。然而脓毒性休克患者血压普遍降低，但DT升高血压作用弱，因此应与NE联用。

表1 各组患者不同时间点血流动力学变化（±s）

表1 各组患者不同时间点血流动力学变化（±s）

注：与 0 h 相比，＊P＜0.05；与其他两组同比，＃P＜0.05

组别 HR（次 /min） MAP（mmHg） CO（L/min） CI（L/min·m2） SVRI（dyn·s/cm5·m2） EVLWI（ml/kg）0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h A 组 121±18 122±14 131±7＊＃ 61±12 73±13＊ 88±19 4.2±0.2 5.4±0.3＊ 5.3±0.3 2.6±0.6 3.4±0.8＊3.3±0.1 848±209 1161±269＊1201±217 4.2±1.6 7.9±1.2 8.8±1.4 B 组 120±19 102±9 95±8 60±11 74±15＊ 92±15 4.3±0.1 5.6±0.1＊ 5.7±0.1 2.7±0.5 3.5±1.0＊3.6±1.1 832±119 1261±253＊1272±151 4.3±1.2 7.7±1.0 8.9±1.2 C 组 119±17 101±11＊ 94±7＊ 60±10 74±14＊ 95±10 4.2±0.3 6.2±0.2＊ 6.3±0.1 2.6±0.7 4.0±1.1＊3.8±0.3＃829±201 1331±271＊1281±211 4.4±1.0 7.5±1.0 8.6±1.6

表2 各组患者不同时间点氧代谢指标变化（±s）

表2 各组患者不同时间点氧代谢指标变化（±s）

注：与其他两组相比，△P＞0.05，▲P＜0.01

组别 DO2（mL/min） ScvO2（%） Lac（mmol/L） Lac清除率（%）0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 6 h 24 h A 组 813.3±64.7 930.6±59.3△ 898.6±54.3▲ 50±6 65±8 67±4 5.89±2.11 4.97±0.73 3.58±0.87 15.62±2.13 39.21±2.10 B 组 808.8±65.2 891.0±41.6 991.0±42.6 52±5 70±7 72±6 5.87±2.09 4.26±0.96 3.00±0.71 27.33±1.01 48.89±1.13 C 组 815.6±63.2 941.0±61.6 1046.0±51.7 51±5 74±9 76±4 5.94±2.14 3.84±0.61 2.70±0.25 35.35±2.17 54.55±2.01

综上所述，NE能较好地改善脓毒性休克患者的血流动力学和组织氧代谢指标。当患者合并低心排时，NE与DT联合应用的综合效果优于单独使用DA或NE，是理想的选择。

［1］ Backer D，Biston P，Devriendt J，et al.Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock［J］.N Engl J Med，2010，362（9）：779－789.

［2］ Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsisand septic shock：2012［J］.Crit Care Med，2013，41（2）：580－637.

［3］中华医学会重症医学分会.成人严重感染与感染性休克血流动力学监测与支持指南［J］.中国实用外科杂志，2007，27（1）：7－13.

［4］ Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2008 ［J］.Crit Care Med，2008，36（1）：296－327.

［5］赵 阳，王 倩，臧 彬.多巴胺与去甲肾上腺素治疗感染性休克疗效比较的系统评［J］.中国循证医学杂志，2012，12（6）：679－685.

［6］王珊珊，崔 巍.多巴胺和去甲肾上腺素治疗感染性休克对比研究［J］.中国实用外科杂志，2014，34（2）：157－160.

［7］ Rivers EP，Katranji M，Jaehne KA，et al.Early interventions in severe sepsis and septic shock：a review of the evidence one decade later［J］.Minerva Anestesiol，2012，78（6）：712－724.

［8］ Jones AE，Shapiro NI，Trzeciak S，et al.Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy：A randomized clinical trial［J］.JAMA，2010，303（8）：739－746.