儿童化脓性脑膜炎预后不良危险因素的QUIPS分析

彭海伦 胡 越

重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014

儿童化脓性脑膜炎预后不良危险因素的QUIPS分析

彭海伦 胡 越

重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014

目的 采用QUIPS方法，对发展中及发达国家0～18岁细菌性脑膜炎患儿发生死亡率和致残率的危险因素，进行系统综述。 方法 检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献光盘数据库、中国期刊全文数据库和中国维普数据库等，关于儿童细菌性脑膜炎死亡或遗留后遗症的纵向队列研究相关文献，检索时间均从2004年3月～2014年8月，由3名系统评价员进行文献资料提取和质量评价。将纳入文献按QUIPS方法进行评分，根据得分判断纳入文献的质量，按照预后分类总结分析纳入文献。 结果 纳入的25篇文献中，有19篇中/高质量以上的文献。在中-高质量的多个研究中差异具有统计学意义的预后影响因素主要有：（1）临床指标：昏迷/意识障碍，惊厥（包括入院前有惊厥发作、住院期间反复惊厥发作），外周循环衰竭，严重呼吸窘迫/机械通气，颅神经损伤，无瘀斑瘀点，年龄小，抗生素应用延迟，激素及抗惊厥药的应用，病程长，入院时临床表现重；（2）首次/住院期间实验室检查：外周血WBC减少，CSF白细胞减少，CSF糖降低，CSF蛋白升高，Hb降低，PLT减低，低钠血症，病原体为肺炎链球菌。 结论 总结21项提示儿童细菌性脑膜炎死亡率和致残率的危险因素。由于分析文献的异质性，未做Meta分析和建立全面性的预测模型，故具有一定的局限性。

化脓性脑膜炎；儿童；预后；危险因素；QUIPS分析

化脓性脑膜炎（purulent meningitis），简称化脑，又称细菌性脑膜炎（bacterial meningitis），是小儿时期常见的中枢神经系统感染性疾病，以发热、颅内压增高、脑膜刺激征以及脑脊液脓性改变为主要临床特征[1]。在世界范围内，是新生儿及儿童发病和死亡的重要原因[2]。在美国，所有人群总的脑膜炎年发病率在（2～10）/100 000[3]，我国最新流行病学显示，所有人群可能的细菌性脑膜炎的年发病率约为2/100 000[范围为（1.84～2.93）/100 000]，＜5岁儿童PBM的年发病率为（6.95～22.30）/100 000[4]。近年来随着治疗水平的提高，在发达国家，儿童化脑死亡率5%，致残率15%，而在发展中国家，由于经济条件限制，疫苗接种不能有效的覆盖以及医疗水平的影响，死亡率及后遗症的发生率均高于发达国家，其中儿童化脑死亡率可达12%～15%，致残率25%～50%[2，5-7]，不经过任何治疗的化脑，死亡率可高达100%[8]。目前研究[9]表明，化脑的后遗症主要包括感音性耳聋、惊厥、运动障碍、脑积水、精神发育迟滞等，虽然神经功能障碍可能随着时间的推移而逐渐恢复，但是精细的行为和智能障碍可能最初不能被发现而持续影响患儿多年，导致该病预后不良。因此，及早识别导致化脑预后不良的因素，对降低化脑死亡率和致残率具有重要临床指导意义[10]。

QUIPS方法由Jill A.Hayden等[11]于2006年提出的专门针对预后评估类型研究的系统评价方法。我们采用QUIPS方法，对发展中及发达国家，0～18岁细菌性脑膜炎患儿发生死亡和致残的危险因素，进行系统综述。由于每篇文献研究设计、研究人群、研究分析方法的异质性，我们没有进行荟萃分析。

1　资料与方法

1.1文献纳入与排除

由3位评价者完成，2位评价者独立完成检索和核对文献，对于2位评价者中存在争议的文献，通过讨论解决或由第3位评价者协商解决。文献纳入标准：（1）研究目的是分析化脑发生死亡或遗留后遗症的危险因素；即文献设计为预后研究的模型纳入，而研究设计为分析化脑关联因素的模型排除在外；（2）文献设计为纵向队列研究，包括前瞻性及回顾性研究；（3）研究人群的年龄在0 ～ 18岁；（4）研究结果以全文形式发表在期刊上，年限在2004年3月～2014年8月。

符合上述纳入标准，并除外重复文献后，最终共有25篇文献纳入进行质量评价分析。

1.2纳入文献的质量评估

1.2.1方法 采用QUIPS（quality in prognosis studies）方法，此方法经过国际专家共识，专门设计用于预后研究的系统分析。QUIPS方法包括六个方面的评价：（1）纳入人群选择的偏倚；（2）研究磨损；（3）预后因素的测量；（4）结果的测量；（5）测量和分析的混杂；（6）数据分析。19项评分标准及每项得分见表1。纳入文献评分的满分为75分，我们将≥60分的文献纳入高质量（‘+’)，45～60分的文献纳入中/高等质量（‘+/-’)，＜45分的文献纳入低质量（‘-’)。见表1。

表1　改良QUIPS方法针对预后研究的系统分析评价标准

1.2.2数据提取及分析 根据QUIPS方法评价的具体内容，在纳入文献中提取的数据包括研究人群基本情况（发病年龄、国家等），病原菌，随访时间，分析方法（单变量或多变量），预后评价。为进一步比较与结果解释，我们将预后评价[12]分为：（1）听力损害；（2）死亡；（3）神经系统后遗症；（4）预后不良（因部分文献在预后分析中，未将致残和死亡分开讨论）。

1.2.3预后因素的分析 由于每篇纳入文献的研究人群及方法的异质性，所以不能进行定量分析。故仅列出导致化脑死亡或遗留后遗症的危险因素，最后在≥2篇中/高质量及以上的文献中，差异有统计学意义（P＜0.05）的因素被认为有效。

2　结果

2.1纳入文献的评分结果

纳入文献共25篇，得分范围在32～62.5分之间，平均分为49.2分。以≥60分和≥45分为界，分为高、中、低质量三等，其中高质量3篇，中/高质量16篇，低质量6篇。中/高质量文章在病人选择、结果测量及数据分析这三方面得分较高，预后因素的测量得分相对较好，而在研究磨损方面得分较低。低质量文章在病人选择方面得分较高，而在其他四方面得分较低。见表2。

2.2纳入研究的25篇文献的基本情况

按照预后分类，并以质量高低排序分析总结纳入文章的基本情况。在纳入的25篇研究中，3篇分析遗留听力损害的危险因素；3篇分析导致死亡的危险因素；8篇分析遗留神经系统后遗症（轻度～重度）；7篇则是综合分析预后不良（包括死亡和遗留神经系统后遗症），其余4篇对死亡和神经系统后遗症均做了分析，故影响因素将分开叙述。多数为回顾性研究（n=18），15篇做了多因素回归分析。纳入的研究文献存在异质性，包括研究对象所处地域不同（其经济、文化条件存在差异，发达国家n=9，发展中国家n=16）、感染的病原菌不同（研究所有种类n=18，只包括肺炎链球菌n=4，包括除流感嗜血杆菌以外的其他种类n=2，只包括流感嗜血杆菌n=1）、研究对象的年龄不同（0～18岁，其中1篇仅仅研究新生儿）、病人的数量（37～2477例）、随访的时间（住院期间12年以上）等。见表3。

表2　纳入研究的25篇文献的质量评分结果

结果分别列出。最后总结出21项提示化脑发生后遗症或死亡的重要危险因素。（1）听力损害：因纳入文章中中/高质量文章仅2篇，数量较少，未得出确切结论。（2）死亡：提示发生死亡的重要危险因素为昏迷/意识障碍，其次为病程中有惊厥史，有严重呼吸窘迫/机械通气史。（3）神经系统后遗症：重要危险因素为昏迷/意识障碍及病程中有惊厥史，其次为有颅神经损伤，无瘀斑瘀点，CSF蛋白增高，抗生素应用延迟，有激素及抗惊厥药应用史。（4）预后不良：此类文献未将致残和死亡分开讨论。其中最重要危险因素为CSF蛋白增高，其次为昏迷/意识障碍、外周血WBC降低及病程中有惊厥史，此外外周循环衰竭，年龄小，CSF糖减低，CSF白细胞减低也认为是重要危险因素。（5）将全部的中高质量的文章总结，发现部分危险因素在单一的预后评价中只出现1次，但在4种不同的预后评价中被多次提及。这些危险因素包括病程长，病原体为肺炎链球菌，入院时临床表现重，长时程惊厥（入院12h后仍有惊厥发作），低钠血症，PLT减低，Hb减低。它们仍被认为是提示发生后遗症或死亡的重要危险因素。对于中/高质量中已知的21项重要危险因素，部分在低质量研究中也有提及（见表4最后2列）。

2.3儿童化脑性脑膜炎死亡和致残的危险因素

在纳入分析的文献中，共有44个不同的影响预后的危险因素被认为是有意义的，但并非所有危险因素都是同等重要。在中/高质量的研究中至少被提到2次，才认为是影响预后的重要危险因素。因低质量研究的可信度较低，我们将统一列出这类文献所总结的影响因素，而不再区分预后类型的不同。使用单因素和多因素统计。见表4。

表3　纳入研究的25篇文献的基本情况

（续表3）（一）

（续表3）（二）

3　讨论

在纳入的25篇文献中，有18篇中/高质量以上的文献。在中-高质量的多个研究中具有显著统计学意义的影响预后的危险因素包括：（1）临床指标：昏迷/意识障碍，惊厥（包括入院前有惊厥发作、住院期间反复惊厥发作），外周循环衰竭，严重呼吸窘迫/机械通气，颅神经损伤，无瘀斑瘀点，年龄小，抗生素应用延迟，激素及抗惊厥药的应用，病程长，入院时临床表现重；（2）首次/住院期间实验室检查：外周血WBC减少，CSF白细胞减少，CSF糖降低，CSF蛋白升高，Hb降低，PLT减低，低钠血症，病原体为肺炎链球菌。我们的结论与De Jonge RC[12]类似。但De Jonge RC将长时间发热及男性列为危险因素，而未提及颅神经损伤、抗生素应用延迟，激素及抗惊厥药的应用。

入院时临床表现的严重程度（昏迷/意识障碍，惊厥（包括入院前有惊厥发作、住院期间反复惊厥发作），外周循环衰竭，严重呼吸窘迫/机械通气，颅神经损伤，无瘀斑瘀点等）可能提示发生死亡或遗留后遗症。化脑的炎症发生过程中，由于脑缺血、缺氧、葡萄糖供给不足、酶代谢异常等因素引起脑细胞代谢紊乱、急性颅内压升高，从而导致网状结构功能损害，产生意识障碍、惊厥发作、中枢性呼吸窘迫，出现各种继发性损害。化脑导致休克以感染性休克为主，是由病原微生物及其毒素在人体引起的一种微循环障碍状态，导致严重的、乃至不可逆的损害。临床以低动力型休克常见，患儿入院时表现为体温不升、面色苍白，皮肤湿冷，脉搏微弱、神志模糊，迅速出现多脏器功能受损导致死亡。由于瘀斑瘀点的出现和特定病原菌密切相关（多出现在脑膜炎球菌感染中，基本不出现在肺炎链球菌感染中），所以无瘀斑瘀点对预后不良也有提示作用。低龄（＜1岁）是预后不良的一个重要因素。尤其是＜6个月婴儿，自身免疫功能低下，特别是分泌型IgA（SIga） 水平低下，同时血脑屏障发育不完善，感染易入侵和扩散至多系统，致多脏器功能障碍而死亡。而婴儿期临床表现和实验室检查不典型，也可导致诊断和治疗延误。这些临床指标，可指导临床医师在急性期进行密切观察，尽早发现提示预后不良的危险因素，进行更为积极、针对性的治疗。

表4　儿童化脑性脑膜炎死亡或致残的危险因素

CSF检查不仅是化脑的确诊依据，也有助于判断化脑预后。化脑儿童脑脊液中葡萄糖降低主要有：（1）脑脊液中细菌释放葡萄糖分解酶，致脑脊液含糖量减少；（2）细菌毒素致炎性代谢产物增加，抑制了细胞膜的葡萄糖转运功能；（3）脑脊液中大量白细胞对糖的消耗。CSF 葡萄糖降低的程度可以间接反映细菌的繁殖力和致病性和脑损伤程度，从而可提示不良预后。对于化脑患儿，临床上除抗生素对因治疗外，还应注意热量和液体供应，维持水电解质平衡，确保中枢神经系统糖浓度稳定，以期能够降低脑损伤，降低不良预后发生率。脑脊液蛋白含量升高主要原因为：（1）炎症递质导致的脉络丛和脑血管通透性增加，增加的程度通常和炎症反应呈正相关；（2）细菌毒素导致细胞溶解，使脑脊液蛋白的含量升高；（3）血脑屏障受到破坏，通透性增加，导致血液中的蛋白进入脑脊液；（4）炎症反应，导致鞘内合成免疫球蛋白增加；（5）其他，如脊髓受压脑脊液回流障碍引起脑脊液蛋白含量升高等，相对较少见。在疾病早期，脑脊液蛋白的明显升高提示血脑屏障的破坏较严重，神经系统后遗症的发生率的可能性将增高。在治疗至脑脊液蛋白值仍较高时停用抗生素，将可能导致治疗不彻底。严重细菌感染，病原微生物及其毒素可导致外周血WBC减少，Hb降低，PLT减低，故临床密切随访血象改变，积极治疗重症化脑，可改善患儿预后。对在纳入文章中认为低钠血症也可能是导致预后不良的重要危险因素，Linetal[28]认为抗利尿激素异常分泌，脑性失盐综合征，过度补液都可能造成低钠血症，从而影响化脑预后。肺炎链球菌通过呼吸道飞沫传播或由定植菌导致自体感染。细菌可局部播教到鼻窦或中耳导致感染，吸入下呼吸道导致肺炎，当细菌侵入血液循环，伴或不伴其他部位的播散繁殖，则引起侵袭性感染。肺炎链球菌感染是影响化脑患儿预后，导致神经系统后遗症和死亡的主要因素。Edmond等对18183例幸存化脑患儿进行Meta分析表明，不同病原菌出现后遗症的风险不同，肺炎链球菌性化脑后遗症发生率最高，其中24.7%的患儿出现严重后遗症，因此临床上应予以关注。

4　局限性

由于纳入文章数量、质量有限，以及分析文章的异质性导致无法做Meta分析和做全面性的预测模型。故将本研究的局限性分析如下。（1）纳入文章是以英文发表的全文研究，由于语言及出版物等的偏倚，可能导致遗漏部分相关研究。（2）研究的质量评估方法是采用QUIPS方法，但由于此方法无法对研究进行量化评分，故我们自行对文章进行计分，最后的得分及质量分界点的划分均具有一定的主观性。（3）我们在对纳入文章的总结中，仅将有重要危险因素的因子在表4中列出。此外，部分研究仅做单因素分析，而缺乏更严谨的多因素回归分析。（4）对于预后危险因素的分析中，我们仅仅是从预后类型这一层面进行分析，而忽略了其他研究特点的异质性（研究设计，分析方法，随访时间，人数，感染年龄，病原体和研究国家）。

5　结论

本研究采用QUIPS方法，对发展中及发达国家0 ～ 18岁细菌性脑膜炎患儿发生死亡率和致残率的危险因素，进行系统综述。由于纳入文章的数量有限及研究的异质性，本研究结论需经临床医师根据患儿具体情况后，作出慎重判断。同时，需要建立更加高质量的预测模型帮助临床医师及早评估患儿病情，改善预后。

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